[发明专利]预测胃腺癌患者预后的诊断生物标记物及其确定方法、应用

说明书

本发明公开了预测胃腺癌患者预后的microRNA及其确定方法、应用。该诊断生物标记物，包括以下microRNA中的至少一种：hsa‑mir‑509‑2、hsa‑mir‑3917、hsa‑mir‑495、hsa‑mir‑653、hsa‑mir‑3605、hsa‑mir‑2115、hsa‑mir‑1292、hsa‑mir‑137、hsa‑mir‑6511b‑1、hsa‑mir‑145和hsa‑mir‑138‑2。其是预后因子，并用于构建胃腺癌的预后特征。这些预后特征在预测预后上显示出良好的表现。综合生存分析表明，11个miRNA的预后特征是胃腺癌预后的独立特征，与传统的临床参数相比，在OS预测方面表现出优越的性能。

技术领域

本发明涉及临床医学领域，尤其涉及预测胃腺癌患者预后的诊断生物标记物及其确定方法、应用。

背景技术

2012年全球胃癌新增病例近951600例，死亡723100人，胃癌构成死亡的重要死亡原因。然而，男性胃癌的发病率通常高于女性。此外，包括中国、日本、韩国和蒙古在内的东亚地区胃癌或胃癌的发病率高于世界其他地区。

胃癌最常见的组织学类型是胃腺癌。胃癌的发生在很大程度上是由遗传和环境因素驱动的，其中最著名的病因是慢性幽门螺杆菌感染。这种细菌被认为是非心脏性胃癌的主要病因。高盐摄入量、硝酸盐和腌制食品摄入量、肥胖和吸烟也与胃癌发病风险增加有关。在遗传因素方面，癌症基因组图谱(TCGA)提供了原发性胃腺癌的全基因组图谱，并提出了将胃癌分为四个不同亚类的分子排列。根据多个基因的基因组转化，这包括磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚单位α(PIK3CA)突变、极端DNA甲基化、Janus激酶2(JAK2)扩增、程序性细胞死亡配体1(CD274：也称为PD-L1)和程序性细胞死亡配体2(PDCD1LG2：也称为PD-L2)。然而，由于其复杂性，胃癌的遗传发病机制尚需进一步研究。

此外，为了好地治疗胃癌，临床上再次手术切除被认为是唯一的治疗选择。然而，晚期或转移性胃癌患者往往无法再次手术，需要寻求替代治疗。这包括靶向治疗和化疗。先前的研究报道microRNA(miRNA)可能在胃癌患者中具有治疗不确定的潜力，包括化疗和靶向治疗。此外，miRNA还可作为胃癌的预后和诊断生物标记物，并与胃癌的进展和转移相关。因此，系统性地研究胃癌的发病机制和发现可以预测预后miRNA标志物，有助于制定有针对性的治疗策略，提高临床疗效。

发明内容

通过TCGA研究网络提供了一个开放的、全基因组的胃腺癌-miRNA数据集，可用于进一步的研究。发明人进行了全基因组筛选，以确定潜在的预后miRNA指标，这些指标能够预测胃腺癌患者的总体生存率(OS)。

本发明的第一方面在于提供预测胃腺癌患者预后的microRNA的诊断生物标记物，包括以下microRNA中的至少一种：hsa-mir-509-2、hsa-mir-3917、hsa-mir-495、hsa-mir-653、hsa-mir-3605、hsa-mir-2115、hsa-mir-1292、hsa-mir-137、hsa-mir-6511b-1、hsa-mir-145和hsa-mir-138-2；

优选地，包括以下microRNA中的至少一种：has-mir-509-2、hsa-mir-653、hsa-mir-3605、hsa-mir-2115、hsa-mir-1292和hsa-mir-6511b-1。

本发明的第二方面在于提供确定第一方面所述的诊断生物标记物的方法，包括以下步骤：

S1，从数据库中提取胃腺癌全基因组miRNA测序数据集和胃腺癌的相关临床信息；

S2，通过全基因组多变量Cox回归模型进行预后miRNA的筛选；

S3，建立预后胃腺癌的特征。