[发明专利]非晶形特考韦瑞制备

说明书

本发明涉及非晶形特考韦瑞制备。特别涉及一种用于制造非晶形N‑[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)‑3,3a,4,4a,5,5a,6,6a‑八氢‑1,3‑二氧代‑4,6‑亚乙烯基环丙[f]异吲哚‑2(1H)‑基]‑4‑(三氟甲基)‑苯甲酰胺(特考韦瑞)的方法，所述方法包含：(a)将固体形式的特考韦瑞在至少约196℃的温度下加热；以及(b)将所述熔融形式特考韦瑞冷却，且由此制造非晶形特考韦瑞，其中所述固体形式是特考韦瑞的多晶型物形式I。

本申请为国际申请PCT/US2014/046340于2015年11月11日进入中国国家阶段、申请号为201480026785.8、发明名称为“非晶形特考韦瑞制备”的分案申请。

相关申请案的交叉引用

本申请案要求2013年7月19日提交的美国临时专利申请案第61/856,240号的优先权，其特此以全文引用的方式且出于所有目的并入本文中。

技术领域

本文描述了用于制备供治疗或预防病毒感染和与其相关的疾病、尤其由正痘病毒引起的那些病毒感染和相关疾病用的非晶形特考韦瑞(Tecovirimat)的方法。特考韦瑞(专利商品名)的化学名是N-[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-1,3-二氧代-4,6-亚乙烯基环丙[f]异吲哚-2(1H)-基]-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺。

关于联邦赞助研究或研发的声明

本发明是在美国政府支持下在由生物医学高等研究和开发部门(BiomedicalAdvanced Research and Development Authority，BARDA)授予的合同号：HHSO100201100001C下进行的。美国政府拥有本发明的某些权利。

背景技术

正痘病毒属(正痘病毒科(Orthopoxviridae))是痘病毒科(Poxviridae family)和脊椎动物痘病毒亚科(Choropoxivirinae subfamily)的成员。所述属由人类和动物群体中引起重要疾病的许多病毒组成。正痘病毒属中的病毒包括牛痘(cowpox)、猴痘、牛痘(vaccinia)和天花(痘症)，它们均可感染人类。

痘症(天花)病毒为特定重要的。新近对将天花病毒用作生物武器的关注已强调了开发靶向正痘病毒属的小分子治疗剂的必要性。天花病毒(Variola virus)是高度可传染的且在人类中引起导致高死亡率的严重疾病(亨德森(Henderson)等人(1999)美国医学会杂志(JAMA).281:2127-2137)。此外，存在天花病毒用作生物武器的先例。在法国人和印地安人战争期间(1754-1765)，为了引发流行病，英国士兵给美国印地安人分发天花患者使用过的毛毯(施特恩E.W.(Stern,E.W.)和施特恩A.E(Stern,A.E.)1945.天花对美洲印第安人命运的影响(The effect of smallpox on the destiny of the Amerindian).波士顿(Boston))。所引起的爆发导致在一些印地安人部落中的死亡率为50％(施特恩E.W.和施特恩A.E.)。最近，苏维埃政府启动了一个项目，生产在雾化悬浮液中的高度毒性的武器化形式的天花(亨德森，同上)。更为关注的为观察到已经开发的痘病毒的重组形式在经疫苗接种的动物中具有引起疾病的潜能(杰克逊(Jackson)等人(2001)病毒学杂志(J.Virol.),75:1205-1210)。

天花疫苗项目在1972年终止；因此，许多个体不再对天花感染免疫。即使经疫苗接种的个体可能也不再受到完全地保护，特别是对病毒的强毒株或重组株(唐尼(Downie)和麦卡锡(McCarthy).(1958)卫生学杂志(J Hyg.)56:479-487；杰克逊，同上)。因此，如果天花病毒被有意地或意外地再引入人群，那么死亡率将是高的。