[发明专利]一类含羟肟酸基团的二芳基乙烯类LSD1/HDACs双靶点抑制剂、其制备方法及应用

说明书

本发明涉及一类含有羟肟酸基团的二芳基乙烯类LSD1/HDACs双靶点抑制剂、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用，属于药物化学技术领域。所述的化合物具有如下通式：其中优选3‑位或4‑位单取代；R₂优选OH、OCH₃、F、H；R₃优选H、CH₂OH；R₄优选为H、CH₃、F、OCH₃；R₅优选H、OH、CH₂OH、CH₃、F、OCH₃；X为N或者CH；Y为N或者CH。本发明所述化合物对LSD1和HDAC1/6均具有较强的抑制活性，且对LSD1具有很好的选择性，多个化合物对人结肠癌HCT‑116细胞株和人胃癌MGC‑803细胞株的体外抗肿瘤活性优于上市药物SAHA。为LSD1/HDACs双靶点抑制剂类药物的研发提供了基础，可作为进一步开发的候选或者先导化合物用于开发抗肿瘤治疗药物。

技术领域

本发明具体涉及一类含有羟肟酸基团的二芳基乙烯类LSD1/HDACs双靶点抑制剂、其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用，属于药物化学技术领域。

背景技术

组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)由2004年哈佛大学Shi Yang 教授首次报道，它是一个黄素腺嘌呤二核苷酸(Flavin adenine dinulcleotide,FAD) 依赖性氨基氧化酶，可以特异性的去除组蛋白H3K4的单、双甲基。LSD1的发现确认了组蛋白的甲基化与去甲基化存在动态平衡。此外，LSD1还能去除非组蛋白如p53、DNMT1、STAT3、E2F1、MYPT1、ERa和HIF-1的甲基，进一步调节其下游基因的稳定性和活性。大量的研究表明，LSD1在淋巴瘤、急髓性白血病、前列腺癌、肺癌、胃癌、雌激素受体阴性乳腺癌、口腔癌、结肠癌、滑膜肉瘤和神经母细胞瘤等多种肿瘤中的表达量显著升高，并且和肺癌、急性髓系白血病、结肠癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤的不良预后密切相关。通过RNA干扰技术下调LSD1的表达量或用小分子抑制剂抑制LSD1的活性，均可以抑制癌细胞的增殖、转移和侵袭，是目前抗肿瘤药物研发的热点靶蛋白之一，目前已有多个LSD1小分子抑制剂处于I期、II期临床试验，用于治疗急性髓性白血病和非小细胞肺癌。

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类负责从组蛋白尾部去除乙酰基的表观遗传调控蛋白。在白血病、淋巴癌、宫颈癌、结直肠癌，乳腺癌等多种恶性肿瘤中，HDACs家族成员的表达与活性都有明显上调，并且白血病、淋巴癌、宫颈癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤的不良预后与HDACs的高表达呈正相关。目前已经有5种HDACs抑制剂被FDA和CFDA批准上市治疗恶性淋巴瘤、骨髓瘤等多种肿瘤，还有多个HDACs抑制剂候选药物处于临床试验。

LSD1和HDACs抑制剂均可以使肿瘤细胞内某些被外源沉默了的基因得以重新表达，诱发细胞凋亡，LSD1和HDACs之间存在着密切的串话关联关系。 LSD1和HDAC1/2共同存在于NuRD、CoREST、Sin3A多种共抑制复合体中，参与调控多种基因的转录。LSD1活性受HDACs的调节，抑制HDACs活性后， LSD1活性也被抑制。在人乳腺癌细胞中，HDAC5可以通过上调USP28的表达促进LSD1的稳定性与去甲基化活性。在膀胱癌、乳腺癌、肺癌等多种癌症中，降低LSD1的表达量或者抑制LSD1的活性，可以显著增强癌细胞对HDACs抑制剂的敏感性。用小分子抑制剂同时抑制LSD1和HDACs的活性具有协同的抗肿瘤效应。因此，发现新型、高活性的LSD1/HDACs双靶点抑制剂，通过同时抑制LSD1、HDACs以及互相串话的信号通路转导，发挥“1+12”的协同抗肿瘤作用，有望发现新型高效的抗肿瘤先导化合物，对于研究LSD1、HDACs的生物学功能、研发新型抗肿瘤药物具有十分重要的意义。为了发现新型的LSD1/HDACs双靶点抑制剂，探索合成一类含有羟肟酸基团的二芳基乙烯类化合物，验证其LSD1、HDACs双重抑制活性和体外抗肿瘤活性为本申请的出发点，目前尚未见有该类化合物的合成、LSD1/HDACs抑制活性及抗肿瘤活性的报道。

发明内容