[发明专利]R-1-(萘-1-基)乙醇的制备方法

说明书

本发明涉及一种R‑1‑(萘‑1‑基)乙醇的制备方法，其步骤包括：1‑萘乙酮在催化剂的催化下进行不对称氢化反应；所述催化剂具有如下式(I)所示结构特征。该制备方法制备得到R‑1‑(萘‑1‑基)乙醇产品手性纯度更高，同时保证较高的转化率，反应可以在更低的压力条件下进行反应，便于大规模生产应用，且采用的催化剂能够回收利用，避免重金属污染，降低成本。

技术领域

本发明涉及化合物合成，特别是涉及一种R-1-(萘-1-基)乙醇的制备方法。

背景技术

西那卡塞，化学名N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺，其结构是如下式(1)所示。西那卡塞是被称为拟钙剂(calcimimetics)的新一类化合物中第一个药物，能激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素(PTH)的分泌，由此有效延缓心血管钙化进展，降低心血管事件发生率，改善全因死亡率。同时，西那卡塞还能够有效降低SHPT透析患者的PTH、钙、磷、钙磷乘积，降低骨形成率，改善骨病。

如式(1)结构式所示，西那卡塞具有一个手性中心，该手性中心一般通过重要中间体R-1-(萘-1-基)乙胺来构建，R-1-(萘-1-基)乙胺的结构如式(2)所示：

传统制备方法一般使用对应消旋体为原料，通过使用酒石酸等拆分剂进行分离，收率低下，材料浪费大。另有方法以1-萘乙酮为原料，通过手性催化剂(S,S)-Diop-RuCl₂-(S)-Me-BIMA进行不对称催化还原，所得R-构型醇(R-1-(萘-1-基)乙醇)通过磺酰化，再胺解，得到上述中间体。但是，该方法需要在较高的压力条件下进行，对于放大生产不免存在挑战。同时，西那卡塞作为一种药物，其手性纯度与药效密切相关，而该方法制备得到的R-构型醇的手性纯度(ee值为94～98％)还有待进一步提升。

发明内容

基于此，有必要提供一种R-1-(萘-1-基)乙醇的制备方法。该制备方法制备得到R-1-(萘-1-基)乙醇产品手性纯度更高，同时保证较高的转化率，反应可以在更低的压力条件下进行反应，便于大规模生产应用，且采用的催化剂能够回收利用，避免重金属污染，降低成本。

具体技术方案如下：

一种R-1-(萘-1-基)乙醇的制备方法，其反应式如下：

1-萘乙酮在催化剂的催化下进行不对称氢化反应；

所述催化剂具有如下式(I)所示结构特征：

其中，表示双膦配体；

X选自-Cl、-Br、-I或-H；Y选自-Cl、-Br或-I；

R选自-H或C1～C12烷基。

在其中一个实施例中，式(I)中，PEG的聚合度为400～2000。

在其中一个实施例中，式(I)中，PEG的聚合度为800～1200。

在其中一个实施例中，所述不对称氢化反应包括如下步骤：

以溶剂溶解所述1-萘乙酮，加入碱和所述催化剂，通入氢气进行反应。

在其中一个实施例中，通入所述氢气，使所述反应在压力为0～7atm条件下进行。

在其中一个实施例中，通入所述氢气，使所述反应在压力为2～5atm条件下进行。

在其中一个实施例中，所述反应的温度为35～45℃。

在其中一个实施例中，所述碱选自叔丁醇钾、乙醇钾和乙醇钠中的至少一种。