[发明专利]用于脑胶质瘤早期诊断和/或复发监测的生物标志物及其应用

说明书

本发明提供用于脑胶质瘤早期诊断和/或复发监测的生物标志物及其应用，属于分子诊断和分子生物学技术领域。本发明研究发现，脑脊液外泌体中的多种miRNA的相对表达水平与胶质瘤发生显著相关，其中胶质瘤患者脑脊液外泌体中显著上调的miRNA共102个，显著下调的miRNA共167个，由这些miRNA及其组成的包含269个miRNA的标记物谱均具有较高的诊断价值。上述269个miRNA每个均可单独作为胶质瘤的生物标志物，而其标记谱集合具有更高诊断价值，联合应用后将为临床提供快速准确的诊断方式，使胶质瘤的诊断和复发检测更加方便易行。

技术领域

本发明属于分子诊断和分子生物学技术领域，具体涉及用于脑胶质瘤早期诊断和/或复发监测的生物标志物及其应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

人脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，虽然其预后取决于多种因素及诊治措施，但是一般而言，III级者生存期2-3年，IV级者生存期仅为一年左右。恶性胶质瘤的临床表现缺乏特异性，后期以神经系统功能缺失伴颅内压增高症状为主，目前，初步诊断主要依靠CT及MRI检查等影像学检查方法，最终诊断还需要通过肿瘤切除术或活检术获取标本进行病理学诊断加以明确。由于缺乏有效的胶质瘤早期筛查及术前诊断方法，多数患者发现时已错过最佳手术时机，预后不佳。

外泌体是指包含了多种RNA和蛋白质、直径在50-150nm的细胞外囊泡。作为人体内一类重要的外分泌微小囊泡，多种细胞在正常及病理状态下均可选择性地包裹多种调控分子，以外泌体的形式转运至特定的靶细胞中，发挥相应调控作用。因此，外泌体天然存在于体液中，包括血液、唾液、尿液、脑脊液和乳汁等。胶质瘤作为中枢神经系统中侵袭性生长的恶性肿瘤，生长初期即可分泌大量外泌体至脑脊液中。

随着液体活检领域的发展，外泌体来源的生物标志物越来越被大家所重视。外泌体具有内部环境稳定、各种分子标记物含量丰富、半衰期长以及组织穿透力强等特点，且胶质瘤外泌体在脑脊液循环中具有很强的稳定性及易得性。因此，胶质瘤外泌体是一类灵敏度高、特异性好的高效肿瘤标志物载体。

发明人发现，miRNA(microRNA)是广泛存在于生物体内的19-25nt的非编码单链小分子RNA，其通过与靶基因mRNA的互补配对降解靶mRNA或抑制其翻译。研究表明miRNA在肿瘤发生过程中起重要作用，miRNA业已成为癌症治疗与诊断的新途径。外泌体中的非编码RNA以miRNA为主，且种类丰富，其可以影响干细胞分化、器官形成、造血作用、肿瘤发生以及新陈代谢等诸多生理活动。然而，迄今对脑脊液外泌体的诊断和液体活检鲜有报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供用于脑胶质瘤早期诊断和/或复发监测的生物标志物及其应用。本发明经研究发现，脑脊液外泌体中的多种miRNA的相对表达水平与胶质瘤发生显著相关，其中胶质瘤患者脑脊液外泌体中显著上调的miRNA共102个，显著下调的miRNA共167个，由这些miRNA及其组成的包含269个miRNA的标记物谱均具有较高的诊断价值。上述269个miRNA每个均可单独作为胶质瘤的生物标志物，而其标记谱集合具有更高诊断价值，联合应用后将为临床提供快速准确的诊断方式，使胶质瘤的诊断和复发检测更加方便易行。

为了实现上述目的，本发明涉及以下技术方案：

本发明的第一个方面，提供一种用于脑胶质瘤检测的生物标志物，所述生物标志物选自如下miRNA中的任意一个或多个：