[发明专利]仿生预淬灭双光敏剂共组装纳米粒及其制备和应用

说明书

本发明属于生物医药技术领域，涉及仿生预淬灭双光敏剂共组装纳米粒及其制备和应用，具体涉及细胞膜包裹的共组装肿瘤光疗纳米粒制备方法及其应用，包括无载体型共组装纳米粒的构建，生物膜包裹的仿生纳米粒的构建，还涉及利用两种光敏剂间的荧光共振能量转移来提升抗肿瘤光敏剂递送安全性的技术。本发明用两种光敏剂DiR和二氢卟吩e6(Ce6)通过一步纳米沉淀法制备形成的纳米组装体，然后在纳米粒表面包被红细胞膜以增加纳米粒的稳定性并改善药动学性质。本发明的制备方法稳定可靠，制备工艺简单，制得的红细胞膜包被共组装生物仿生纳米粒具有超高的载药量，可以实现多种光敏剂的高效共载和光热‑光动程序性协同诊疗。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及仿生预淬灭双光敏剂共组装纳米粒及其制备和应用，具体涉及细胞膜包裹的共组装肿瘤光疗纳米粒制备方法及其应用，包括无载体型共组装纳米粒的构建，生物膜包裹的仿生纳米粒的构建，还涉及利用两种光敏剂间的荧光共振能量转移来提升抗肿瘤光敏剂递送安全性的技术。

背景技术

乳腺癌严重威胁女性健康。目前，多数早期发现的乳腺癌都可以得到有效的控制和治疗，然而，三阴性乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer,TNBC)仍然是临床癌症治疗的难点。TNBC对化疗药的敏感性非常差，且大部分化疗药治疗窗窄，疗效不佳且毒副作用严重。除了传统的全身性的化疗方案，光热治疗(Photothermal therapy,PTT)和光动力学治疗(Photodynamic therapy,PDT)通过局部激光使得局部温度升高或活性氧(Reactiveoxygen species,ROS)蓄积，能诱导肿瘤细胞的凋亡和坏死，发挥抗肿瘤作用。与化疗药不同，PTT和PDT不依赖特定细胞受体的表达，是更安全有效的癌症治疗策略。

然而，单独使用PTT或PDT的抗肿瘤效果都十分有限。PTT产生的局部温度升高并不能完全消除肿瘤区域的所有肿瘤细胞。PDT产生ROS的过程非常依赖氧气(O₂)，肿瘤局部缺氧会极大地限制其疗效的发挥。将PTT与PDT联合应用非常有前途。PTT产生的热量不仅能杀伤肿瘤细胞，还能缓解肿瘤组织的乏氧情况，从而促进PDT产生ROS的能力；PDT产生的ROS则能进一步杀伤残余的肿瘤细胞。但是，PDT光敏剂在未从体内代谢干净之前，患者要长时间处于避光的暗室，防止光毒性。因此，如何既能实现应用于PTT和PDT光敏剂的高效联合递送，又能最大程度减小PDT光敏剂的光毒性问题，将有望进一步提高TNBC治疗的安全性和有效性。

发明内容

本发明的目的在于利用分子共组装纳米技术、特定光敏剂分子间的荧光能量共振转移(FRET)、以及细胞膜包衣仿生技术，构建光敏剂分子共组装仿生纳米递药系统。首先，基于光敏剂分子间的组装特性制备共组装纳米粒，由于分子自组装纳米给药系统具有超高载药量的优点，可以实现多种光敏剂的高效共载和同步递送；其次，基于光敏剂分子间的FRET作用，在光敏剂分子共组装的过程中，分子间距离缩短，可以实现对低激发波长PDT光敏剂的“预淬灭”，大幅提升其安全性，在肿瘤部位，采取双波长程序性激光激活，可以实现对TNBC的光热-光动程序性协同诊疗。此外，细胞膜包衣将延长共组装纳米粒的体内循环时间，增强肿瘤部位的蓄积。本发明将为TNBC的“高效低毒”联合治疗提供一种新的药物传递策略。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

本发明所述的仿生预淬灭双光敏剂共组装纳米粒，是由两种光敏剂通过非共价作用力形成的纳米组装体，组装过程会淬灭低激发波长光敏剂，也可以在纳米组装体表面包裹细胞膜实现功能化。

所述的双光敏剂由两类光敏剂组成，一种为光动治疗光敏剂，另一种为光热治疗光敏剂；光动治疗光敏剂与光热治疗光敏剂的摩尔比为：1:1～1:5。所述的光动治疗光敏剂，选自二氢卟吩e6或叶绿素衍生物；所述的光热治疗光敏剂为吲哚花菁类染料，选自DiR、ICG。

当光动治疗光敏剂与光热治疗光敏剂的摩尔比为1:1.5～1:3时，可以形成较好的共组装纳米粒并能有效淬灭光动治疗光敏剂。