[发明专利]一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法

权利要求书

1.一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

步骤一：向反应器中加入2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑、联硼酸频那醇酯、乙酸钾、1，4-二氧六环，开启搅拌，氮气置换两次，在氮气保护下，加入四(三苯基膦)钯，加热升温至65-75℃，反应4h，反应完毕后停止加热，加入正庚烷，冷却降温至0-10℃，保温搅拌1h，撤去氮气保护，放料抽滤，滤饼用正庚烷淋洗一次，抽滤至无滤液滴下，收集滤饼放入真空干燥箱45-55℃温度下干燥，8h后收料称重，得到硼酸频那醇酯；

步骤二：

步骤1：向反应器中加入硼酸频那醇酯、(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮、1，4-二氧六环和碳酸钾溶液，开启搅拌，氮气置换两次，氮气保护下，加入四(三苯基膦)钯，加热升温至55-65℃，反应5h，反应完毕，撤去氮气，降温至20-30℃，加入纯化水，再降温至5-15℃，保温搅拌0.5h，甩滤，滤饼用1，4-二氧六环淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼；

步骤2：向反应器中加入步骤1所得滤饼和N,N-二甲基乙酰胺，开启搅拌，加热升温至55-65℃，保温搅拌1h，冷却降温至15-25℃，过滤，滤饼用N,N-二甲基乙酰胺淋洗，收集滤液；

步骤3：向反应器中加入步骤2所得滤液、L-半胱氨酸和三乙胺，开启搅拌，避光反应，氮气置换一次，加热升温至55-65℃，反应16h，冷却降温至15-25℃，反应0.5h，抽滤，滤饼用N,N-二甲基乙酰胺淋洗1次，收集滤液；

步骤4：向反应器中加入步骤3所得滤液，开启搅拌，冷却降温至5-15℃，加入纯化水，加入纯化水的过程中温度控制在 35℃以下，纯化水加毕，在15-25℃的温度下，搅拌1h，甩滤，滤饼分别用N,N-二甲基乙酰胺/纯化水混合溶液和无水甲醇各淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼；

步骤5：向反应器中加入步骤4所得滤饼和无水甲醇，开启搅拌，控制温度20-30℃，保温搅拌1h，甩滤，滤饼用无水甲醇淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼，将滤饼置于真空干燥机中，在55-65℃的温度下，真空度大于等于0.09MPa的条件下，干燥5h，收集称重，得到(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷；

步骤三：在氮气保护下，向反应器中加入(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷、三乙胺和四氢呋喃，开启搅拌，降温至-5-5℃，加入三氯氧磷/四氢呋喃溶液，加料完毕，控制温度-5-5℃，搅拌反应5h， 取出混合液，向反应器中加入纯化水，冷却降温至0-10℃，开启搅拌，加入上述混合液，控制加料过程控制体系温度0-10℃，加料完毕，升温至20-30℃，搅拌1h，甩滤，滤饼用纯化水淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼；将滤饼放入反应器中加入甲醇和纯化水，保温20-30℃搅拌0.5h，甩滤，滤饼用甲醇淋洗1次，甩滤至无液体流出，收集滤饼，将滤饼置于热风循环干燥箱中，升温至35-45℃，干燥4h后，得磷酸特地唑胺。

2.根据权利要求1所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：所述的步骤一中各反应物的重量份数如下：

2-甲基-5-(5-溴吡啶-2-基)四氮唑4.3份，联硼酸频那醇酯5.4份，乙酸钾3.5份，1，4-二氧六环35份，四(三苯基膦)钯0.29份。

3.根据权利要求1所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：所述的步骤二中各反应物的重量份数如下：

硼酸频那醇酯3.8份，(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮4.7份，1，4-二氧六环24.3份、碳酸钾溶液13.8份，四(三苯基膦)钯0.67份， L-半胱氨酸1.4份，三乙胺1.4份。

4.根据权利要求1所述的一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法，其特征在于：所述的步骤二中各反应物的重量份数如下：

(R)-3-[4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷1份、三乙胺0.82份，四氢呋喃17.8份，三氯氧磷/四氢呋喃溶液2.14份。