[发明专利]用于诊断肝癌的标志物及其检测试剂和应用

说明书

本发明属于生物医药领域，用于诊断肝癌的标志物及其检测试剂和应用，具体涉及TRAF2在肝癌诊治中的应用。本发明提供一种用于诊断肝癌的标志物，所述的标志物为TRAF2，所述TRAF2在肝癌患者中表达上调。本发明为肝癌的诊断提供了新的生物标志物TRAF2，并且TRAF2可以作为治疗肝癌的新型靶点，为筛选诊治肝癌药物及治疗肝癌提供了新方向。

技术领域

本发明属于生物医药领域，用于诊断肝癌的标志物及其检测试剂和应用，具体涉及TRAF2在肝癌诊治中的应用。

背景技术

原发性肝癌(Primary liver cancer，PLC)是为数不多的发病率持续上升的肿瘤之一，在世界范围内，肝癌位居癌症相关死亡肿瘤的第四位。中国是肝癌大国，根据世界卫生组织统计，2018年我国新增肝癌392868例(9.2％)，死亡368960例(12.9％)，无论是发病率还是死亡率均居所有肿瘤的第三位。尽管肝癌的诊断和治疗有一定进展，但由于肝癌起病隐匿，早期征兆多不典型，就诊时常已处于疾病进展阶段，因此肝癌不仅发病率增高，肝癌患者的总体生存率低。因此研究人类肝癌早期发生及其发展的主要分子机制，鉴定新的肝癌高灵敏度和特异性标记物，对于不断寻求新的肝癌分子诊断与治疗疗法方式等也有着深远的现实意义。

近年来，对原发性肝癌发病机制的研究越来越多，目前的研究主要集中在基因水平的突变及相关的信号通路。端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)启动子区的突变是最常见的遗传变异，约占肝癌突变的60％，此外TP53、ARIDA1A、CTNNB1、Axin1的启动子区也是常见的突变区域。目前已知的参与原发性肝癌发生发展的信号通路主要有NF-κB通路，自噬通路，PI3K/AKT/mTOR信号通路等信号通路，这些与肝癌发生发展相关的基因突变及相关信号通路的改变通过影响细胞增殖与凋亡，细胞分化等生物学过程，导致其正常生理调控紊乱，最终导致肿瘤发生。因此通过靶向癌基因及相关信号通路中的关键分子，有助于早期预防肿瘤进展，为肝癌的治疗提供新的策略。

肿瘤坏死因子受体相关因子家族(Tumor necrosis factor receptor-associated factor，TRAF)是一类重要的接头蛋白，目前TRAF家族有7名成员(TRAF1-TRAF7)。TRAF家族一个典型的特点是在它们的C末端有一个共同的保守区域(TRAF7除外)，即TRAF结构域。TRAF结构域介导蛋白质-蛋白质的相互作用，不仅可以介导TRAF分子与上下游通路信号分子的相互作用，同时还可以介导TRAF的寡聚化。因此，TRAF家族的一个重要作用是在受体相关信号复合物的组装中充当衔接蛋白的角色，将上游受体与下游效应分子连接起来。此外，TRAF家族成员含RING结构，因此也被认为具有E3泛素连接酶的活性。泛素化修饰是一种重要的蛋白质翻译后修饰，依赖于泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasomesystem，UPS)。UPS是细胞内蛋白质降解的一种方式，对于维持蛋白质稳态至关重要。蛋白质泛素化是一种依赖ATP的三步酶促级联反应，首先泛素激活酶E1活化泛素分子(ubiquitin，Ub)，接着活化的Ub被转移到泛素结合酶E2；最后，泛素连接酶E3，识别并募集靶蛋白，催化泛素从E2到靶蛋白的转移，此过程通常需要泛素分子共价附于靶蛋白的赖氨酸残基(K)上来实现。目前TRAF2已被证明具有泛素E3连接酶活性。

现有的研究表明TRAF2在多种肿瘤组织中异常扩增重排，并且在多种肿瘤组织中突变，其最常见的突变形式为错义突变，TRAF2参与包括NF-κB等在内多种信号通路的调控，调控肿瘤细胞的增殖存活等重要生物学过程，因此深入探究TRAF2在肝癌中的表达水平及其作用机制，将为阐明肝癌发生进展的分子机制奠定基础，为肝癌的早期诊治提供潜在的靶点。

发明内容

本发明的是提供TRAF2在肝癌诊治中的应用。为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供一种用于诊断肝癌的标志物，所述的标志物为TRAF2，所述TRAF2在肝癌患者中表达上调。