[发明专利]药物组合物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及药物组合物及其制备方法与应用。本发明提供的药物组合物中，包括引发肿瘤细胞免疫原性死亡的物质、免疫检查点抑制剂、降解肿瘤区域细胞外基质的物质中的至少两种，其中组分以载体担载，能够特异性在肿瘤酸性微环境中释放药物，引发肿瘤细胞死亡，从而实现治疗癌症的目的。研究表明，三者联用可以提高对肿瘤的抑制效果，其效果优于三种组分分别单独使用，或者两者联用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及药物组合物及其制备方法与应用。

背景技术

癌症免疫疗法，手术，化学疗法和放射疗法已成为临床上对抗癌症的一 线疗法。与其他针对癌细胞的疗法不同，癌症免疫疗法旨在正常化人体抵抗 癌症的免疫系统，而非直接靶向肿瘤。免疫检查点封锁(ICB)是癌症免疫疗 法的一种典型疗法。ICB可以干扰免疫检查点及其受体之间的相互作用，在许 多癌症类型中都取得了令人鼓舞的治疗效果。但是，ICB的低响应率在很大程 度上限制了其进一步的发展。先前的研究结果表明，改善肿瘤抗原的质量和 促进免疫细胞浸润将大大提高ICB的治疗效果。

特殊化疗药物(例如阿霉素、奥沙利铂)引发的免疫原性化疗可以诱导 肿瘤细胞免疫原性死亡(ICD)。通过将钙网蛋白(CRT)暴露在细胞表面， ICD可促进树突状细胞(DC)摄取肿瘤抗原。同时，危险信号分子的释放， 包括高迁移率族蛋白B1(HMGB1)和三磷酸腺苷(ATP)，将促进DC的募 集和激活。ICD诱导高质量的肿瘤抗原加工能力与随之而来的肿瘤特异性T细 胞的浸润有关，因此与免疫检查点抗体具有协同作用。

但由于肿瘤区域的免疫抑制微环境，原先存在于肿瘤部位的T细胞会逐渐 耗竭，即使在采用检查点疗法治疗后，也丧失了增殖能力和转变为记忆细胞 的能力，不利于长期的抗肿瘤治疗。这需要我们增加外周功能正常的T细胞进 入，同时清除抑制性的免疫微环境，防止持续性的T细胞耗竭。

清除肿瘤细胞外基质(ECM)具有调节免疫抑制性肿瘤微环境并同时促进 外周T细胞浸润的潜力。先前的研究已经证明透明质酸(HA)是肿瘤ECM中 的关键成分，并具有通过多种机制促进肿瘤进展的功能。HA降解依赖于透明 质酸酶(HAase)家族。透明质酸酶联合化疗或光动力疗法都可以取得较好的 抗肿瘤治疗效果。

但是，直接静脉注射化疗药物和检查点抗体会引起不良反应，例如心脏 毒性或严重的免疫相关不良反应(irAEs)。近年来，已经开发了许多对肿瘤 微环境有响应的纳米递送系统，以实现更好的靶向肿瘤的药物释放。与正常 组织相比，肿瘤区域的pH值通常较低，范围为6.5-7.2。酸敏感的纳米递送系 统可以通过EPR效应增加纳米颗粒的积累，并在受到肿瘤特异性酸性环境刺激 时释放更多的药物。

因此，亟需开发一种肿瘤微环境响应的纳米化策略，同时涵盖免疫原性 化疗、检查点封锁与细胞外基质清除策略，以达到更好的肿瘤治疗效果。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供药物组合物及其制备方法 与应用，该药物组合物能够应用于包括免疫原性化疗、免疫检查点阻断和细 胞外基质清除的纳米鸡尾酒免疫疗法。

本发明提供的药物组合物包括如下组分中的至少两种：

I)、引发肿瘤细胞免疫原性死亡的物质；

II)、免疫检查点抑制剂；

III)、降解肿瘤区域细胞外基质的物质；

所述引发肿瘤细胞免疫原性死亡的物质包括：植物碱类抗肿瘤药物、抗 生素抗肿瘤药物或铂类抗肿瘤药物；

所述免疫检查点包括：PD-L1/PD1、CTLA-4、TIM3或LAG-3；

所述降解肿瘤区域细胞外基质的物质包括：纤维细胞酶、透明质酸酶或 胶原蛋白酶。