[发明专利]N2

说明书

本发明提供一种N²‑取代烷氧芳环‑2‑氨基嘧啶类衍生物及应用，包括其光学异构体及药学上可接受的盐。经初步药效表明，本发明化合物具有FLT3抑制活性，对多种白血病细胞株有增值抑制活性，且对AML多种突变如近膜结构域的内部串联重复突变和激酶结构域中活化环的D835点突变有效，对c‑KIT几乎无抑制作用，可以克服临床上点突变带来的耐药，可以减小骨髓抑制毒副作用，可在制备抗肿瘤药物中的应用。所述衍生物的结构通式为：

技术领域

本发明涉及药物领域，涉及N²-取代烷氧芳环-2-氨基嘧啶类衍生物及应用，主要是 N²-取代烷氧芳环-2-氨基嘧啶类衍生物及其光学异构体或盐，以及在制备作为Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)抑制剂的抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

Fms样酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase，FLT3)，在小鼠中也称作胎肝激酶2 (Fetal Liver Kinase-2，FLK2)和干细胞激酶-1(Stem Cell Kinase-1，STK1)，其与干细胞生长因子受体(c-Kit)、巨噬细胞集落刺激因子受体(Fms)以及血小板源性生长因子受体 (PDGFR)等均同属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶。FLT3主要分布于造血细胞和神经组织，也存在于胎盘、性腺和脑组织，其对造血细胞和淋巴细胞的增殖起关键作用。FLT3的异常激活与多种肿瘤特别是急性髓性白血病(Acute Myeloid Leukemia，AML)的发生发展密切相关，FLT3高表达的AML患者，通过标准治疗甚至骨髓移植后，治愈率也仅有30-40％。其中FLT3的突变是AML患者复发率高和预后差的主要原因。目前，以FLT3作为靶标开发抑制剂成为恶性血液疾病治疗的研究热点。

目前，有很多FLT3小分子和生物制剂进入临床研究，第一代FLT3抑制剂包括sunitinib,sorafenib,midostaurin,lestaurtinib和tandutinib等，这些抑制剂的特点是对FLT3缺乏选择性。第一代抑制剂中midostaurin于2017年被FDA批准上市。第二代FLT3抑制剂相对于第一代，选择性提高了很多，代表药物Gilteritinib、Quizartinib等。其中Gilteritinib和 Quizartinib分别在2018年与2019年批准用于治疗难治愈复发突变的急性髓系白血病。FLT3 小分子抑制剂目前面临的主要问题是耐药和毒副作用。第一代FLT3抑制剂最初是针对其他靶点和适应症开发的，易造成脱靶，脱靶会带来一些副作用，且因为剂量限制性毒性，单一疗法效果不佳。这些抑制剂一般在临床前期表现出较好的抑制活性，到了临床I/II期在AML 患者身上使用时效果不佳。第二代FLT3抑制剂是通过合理的药物设计得到的，选择性较第一代好，目前进入临床的第二代FLT3抑制剂较少，主要遇到的问题是突变带来的耐药、继发性耐药和一些毒副作用，如quizartinib就有骨髓抑制、QTc间期延长和用药后产生D835 与F691等突变而耐药这些缺点。

发明内容

本发明的目的是提供一种N²-取代烷氧芳环-2-氨基嘧啶类衍生物，是一种N²-取代烷氧芳环-2-氨基嘧啶衍生物及其光学异构体其药学上可接受的盐，具有FLT3抑制活性，对肿瘤特别是血液瘤具有很好的治疗效果，且对AML多种突变如近膜结构域的内部串联重复(internal tandem duplication，ITD)突变和激酶结构域(tyrosine kinase domain，TKD)中活化环的D835点突变有效，骨髓抑制毒副作用小。

为实现上述目的，本发明提供的N²-取代烷氧芳环-2-氨基嘧啶类衍生物，主要是指 N²-取代烷氧芳环-2-氨基嘧啶类衍生物，具有以下通式I的结构：

及其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中：

X选自N、CH；

Y选自O、NH、CH₂；