[发明专利]一种辛酸拉尼米韦的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种辛酸拉尼米韦的制备方法。本发明创新性地采用一锅法由化合物(4)合成辛酸拉尼米韦中间体化合物(5)，反应温和快速，简单后处理即可进行下一步反应，最终制得辛酸拉尼米韦，本发明方法节省能耗，减少污染，操作简单，成本低，适合工业化生产。本发明采用一锅法制备得到的辛酸拉尼米韦中间体化合物(5)，收率高达87％以上，本发明最终制得的辛酸拉尼米韦的收率在85％以上。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种辛酸拉尼米韦的制备方法。

背景技术

辛酸拉尼米韦(Laninamivir)是Biota Pharmaceuticals和Daiichi Sankyo公司研发的一种神经氨酸酶抑制剂，可用于治疗对奥司他韦(达菲)具有抗药性的流感病毒感染。于2010年获得批准以Inavir名称在日本上市。

辛酸拉尼米韦化学结构式如下：

辛酸拉尼米韦对H1N1、H5N1、N9和B型流感病毒以及对达菲耐药病毒均有较好的效果，截至目前，辛酸拉尼米韦在国内未上市，也没有注册申报厂家。为引导仿制药研发生产，提高公众用药可及性，国家食品药品监督管理总局药品审评中心组织对国内化合物专利权到期、终止、无效且尚无仿制申请的国外已上市药品进行筛选，其中辛酸拉尼米韦初步筛选并纳入《首批专利权到期、终止、无效尚且无仿制申请的药品清单》。

目前，辛酸拉尼米韦的制备方法归结为如下三种方法：

方法一，专利CN101679339A公开了以唾液酸为起始物料经11步反应合成辛酸拉尼米韦，合成路线如下所示：

R₁＝C₁～C₁₉，R₂＝C₁～C₄，R₃，R₆，R₇＝C₁～C₆，R₄，R₅＝四亚甲基、亚戊基或氧代基；

该路线以商业化供应的唾液酸为起始物料，经11步反应合成辛酸拉尼米韦，化合物4-6生产过程中反应步骤繁琐且需要柱层析，若要工业化仍需要进一步的优化。

方法二，专利CN103435582A公开了以扎那米韦为起始物料经5步反应合成辛酸拉尼米韦，合成路线如下所示：

该方法虽然步骤少，但是以扎纳米韦为起始原料，原料的价格过于昂贵，难以满足仿制药的需求；

方法三，马大伟课题组以D-异抗坏血酸为起始物料，经手性催化关环，再经一系列氧化、还原、保护、脱保护等反应合成辛酸拉尼米韦，合成路线如下所示：

该合成路线比较新颖，单元反应收率适中，但起始物料及催化剂配体市场供应较少，价格昂贵，不适合放大生产，同时中间体S-3和中间体S-8手性纯度不高，导致后续异构体杂质较多，最终产品质量难以控制。

综上，上述三条路线均不适合工业化生产，开发一条适合工业化生产辛酸拉尼米韦的路线将具有非常好的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种辛酸拉尼米韦的制备方法，该方法工艺简单且收率高，适合工业化生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案是：

一种辛酸拉尼米韦的制备方法，采用包括如下的合成路线：