[发明专利]伏立康唑外用制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及抗真菌类药物制剂，尤其涉及伏立康唑外用制剂及其制备方法。本发明伏立康唑外用制剂，至少包括伏立康唑、基质材料和增溶剂，其中所述的增溶剂是异丙酯类或羟类溶剂。本发明伏立康唑外用制剂，提供了伏立康唑外用抗真菌的剂型，能更有效针对患处，而且解决了伏立康唑外用制剂制备过程中伏立康唑稳定性差，尤其在有水状态下，伏立康唑易水解经过逆醇醛反应产物重组，生成非活性的异构体杂质。本发明在研究中发现伏立康唑在酯类和烷烃类辅料中具有良好的溶解度与稳定性，尤其在加入异丙酯类和羟类溶剂后，效果明显。

技术领域

本发明涉及抗真菌类药物制剂，尤其涉及伏立康唑外用制剂及其制备方法。

背景技术

伏立康唑化学名为：(2R,3S)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoro-4-pyrimidinyl)-1-(1H-1,2,4triazol-1-yl)-2-butanol，分子式为：C₁₆H₁₄F₃N₅O分子量为：349.3。

伏立康唑为第二代三唑类抗真菌药物，它克服了第一代抗真菌药，如氟康唑、伊曲康唑抗菌谱不够广、生物利用度低及耐药性问题。用于治疗成人及2周岁以上儿童的侵袭性曲霉病、非中性粒细胞减少症和其他深层组织念珠菌感染中的念珠菌血症、食管念珠菌病，以及由尖端赛多孢子菌和镰刀菌属(包括腐皮镰刀菌)引起的严重真菌感染。

皮肤真菌感染临床上根据其感染部位可分为浅表真菌病(感染部位限于角质层、毛发、指甲)、皮下真菌病(真皮及皮下组织的感染)及系统性真菌病(又称为侵袭性真菌病)。浅表真菌病以外用制剂为主，常用药物包括：酮康唑、环吡酮和特比萘芬等外用制剂，其中以酮康唑为代表的咪唑类药物占比最大。由于酮康唑肝毒性较大，其口服给药剂型在欧洲、澳大利亚和中国相继停止使用。2017年中国将酮康唑相关非处方药如洗剂、软膏调出非处方药目录实施处方监测管理。

伏立康唑已上市剂型包括用于静脉给药的冻干粉针、口服给药的片剂和干混悬剂，商品名为：Vefend。伏立康唑为氟康唑衍生物，其抗菌谱更广，对曲霉属具有杀菌作用；对念珠菌属、赛多孢霉属和镰刀菌属有抗菌活性；对隐球菌属、双相真菌等也有很好的抗菌活性。Carrillo-Munoz et.al.的研究表明：伏立康唑念珠菌、白色念珠菌、假丝酵母等引起灰指甲的真菌体外抑菌活性好于特比奈芬、伊曲康唑。Bueno J G et.al^[3]测定了伏立康唑对引起甲真菌病的皮肤真菌(如红毛滴虫、趾间滴虫等)的抑菌活性，其MIC几何平均值为0.037-0.107g/mL，抑菌活性较好。其研究也表明：伏立康唑对其他相关的皮肤真菌也有较高的抗真菌活性。Muangkaew W et.al.对临床常见皮肤病的真菌(包括：毛癣菌、红毛癣菌、孢子菌等)，分别用不同抗真菌药对其进行体外抑菌试验。结果表明：伏立康唑对念珠菌的抑菌效果优于氟康唑、伊曲康唑和特比奈芬。

伏立康唑口服和注射剂在临床上应用时间较长，安全性优于以酮康唑代表的咪唑类抗真菌药。体外抑菌活性试验表明：其对引皮肤感染的真菌具有较好的抑菌活性，可能是治疗顽固性感染(如甲癣)或免疫缺陷患者皮肤真菌感染的安全、有效手段。对于浅表性真菌感染口服或注射剂伏立康唑不容易直接针对患处，如果伏立康唑制备成外用制剂则可直接针对患处，能更有效进行治疗。

但是，伏立康唑稳定性较差，尤其是在水溶液状态下，伏立康唑易于水解，经过逆醇醛反应产物重组，生成非活性的异构体杂质。因此，伏立康唑很难制备成有长期稳定的含水的软膏、注射液、滴眼液。此外，伏立康唑logD为1.8，为半极性化合物，其溶解性较差，在水溶液中的溶解度仅为0.65mg/ml，而且无法通过常规增溶方法，如油、表面活性剂或与水混溶的共溶剂进行增溶。

发明内容