[发明专利]一种倍半萜类化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种倍半萜类化合物及其制备方法与应用。本发明自中国南海东沙苔海绵Tedania sp.共附生真菌Aspergillus ochraceopetaliformis的发酵液提取分离到一种倍半萜硝基苯甲酸酯，并由该化合物化学结构修饰得到部分衍生物。本发明还发现具有倍半萜母核结构的该化合物及其部分衍生物具有较好的程序性细胞坏死抑制活性，可有效抑制程序性细胞坏死，可用于程序性细胞坏死相关疾病的防治药物的研发。本发明为程序性细胞坏死相关疾病的防治药物的开发提供了先导化合物和新的活性骨架，并且有利于海洋药用资源的开发和利用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及倍半萜类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

曲霉属真菌Aspergillus sp.种类丰富，是药用活性化合物的重要来源，青霉素、viridivatin等先导化合物都是首先从曲霉属中发现的(Frisvad JC,Larsen TO.ApplMicrobiol Biotechnol,2015,99(19):7859-7877)。真菌Aspergillusochraceopetaliformis，有关化学成分的报道只有3篇，化合物类型涉及有RAW 264.7巨噬细胞抑制活性的倍半萜、抗流感病毒的merosesquiterpenoids、抗炎活性的α-吡喃衍生物(Wang J,He W,Kong F,Tian X,Wang P,Zhou X,Liu Y.J Nat Prod,2017,80(6):1725-1733；Wang J,Wei X,Qin X,Tian X,Liao L,Li K,Zhou X,Yang X,Wang F,Zhang T,Tu Z,Chen B,Liu Y.J Nat Prod,2016,79(1):59-65；Liu JT,Wu W,Cao M-J,Yang F,Lin H-W.Nat Prod Res,2018,32(15):1791-1797)。

程序性细胞坏死是一种由死亡受体介导的、Caspase蛋白水解酶非依赖性的细胞死亡方式。程序性细胞坏死与多种炎症和疾病相关，如炎症性肠病，急性胰腺炎，缺血性心肌病，缺血性脑卒中、阿尔茨海默病和动脉粥样硬化等(Robinson N,McComb S,MulliganR,Dudani R,Krishnan L,Sad S.Nat Immunol.2012,13(10):954-962；Johanna Louhimo,Michael L Steer,George Perides.Cell Mol Gastroenterol Hepatol.2016,2(4):519-535；Denuja Karunakaran,Michele Geoffrion,Lihui Wei,Wei Gan,Laura Richards,Prakriti Shangari,Ella M DeKemp,Rachelle A Beanlands,Ljubica Perisic,LarsMaegdefessel,Ulf Hedin,Subash Sad,Liang Guo,Frank D Kolodgie,Renu Virmani,Terrence Ruddy,Katey J Rayner.Sci Adv,2016,2(7):e1600224；Caccamo A,Branca C,Piras IS,Ferreira E,Huentelman MJ,Liang WS,Readhead B,Dudley JT,SpangenbergEE,Green KN,Belfiore R,Winslow W,Oddo S.Nat Neurosci.2017,20(9):1236-1246)。因此，鉴定并发现程序性细胞坏死的抑制剂，对于程序性细胞坏死相关疾病的临床治疗具有十分重要的意义。

海洋天然产物结构多样新颖，是活性物质的重要来源。目前还未见具有抗程序性细胞坏死活性的海洋天然小分子及衍生物的报道。

发明内容