[发明专利]二氢青蒿素/神经递质拼合物及其合成方法和用途

权利要求书

1.一种二氢青蒿素/神经递质拼合物，其特征在于结构如式I所示：

其中，标*处为β-构型；

式I中，R＝β-氨基丙酰基时，式I化合物命名为CTL-B-1；

R＝γ-氨基丁酰基时，式I化合物命名为CTL-B-2；

R＝2-(1H-咪唑-4-基)乙基时，式I化合物命名为CTL-B-3。

2.权利要求1所述的二氢青蒿素/神经递质拼合物CTL-B-1和CTL-B-2的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

二氢青蒿素在路易斯酸催化下，与2-溴代乙醇发生缩醛化反应，然后加入碘化钠、叠氮化钠生成叠氮化合物，再经还原剂还原得到氨基化合物，然后再与Fmoc保护的丙氨酸或丁氨酸发生酰胺化反应，再脱去Fmoc保护剂，得到CTL-B-1或CTL-B-2；

所述的还原剂为在钯碳催化下的氢气、三苯基磷、硼氢化钠、氰基硼氢化钠或锂铝氢中的一种。

3.权利要求1所述的二氢青蒿素/神经递质拼合物CTL-B-3的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

二氢青蒿素在路易斯酸催化下，二氢青蒿素与2-溴代乙醇发生缩醛化反应，随后与组胺发生亲核取代反应得到CTL-B-3。

4.权利要求1所述的二氢青蒿素/神经递质拼合物的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

(i)12-β-O-(2-溴乙基)二氢青蒿素的制备：取二氢青蒿素溶于适量溶剂，加入分子筛，冰浴条件下预冷，加入0.01-0.1倍二氢青蒿素摩尔量的路易斯酸，再加入1-3倍二氢青蒿素摩尔量的2-溴代乙醇，冰浴下反应20～50min，再在室温下反应20～40小时；反应结束后，加入冰水，二氯甲烷萃取，色谱分离，得纯的12-β-O-(2-溴乙基)二氢青蒿素；

(ii)12-β-O-(2-叠氮乙基)二氢青蒿素的制备：取12-β-O-(2-溴乙基)二氢青蒿素溶于溶剂中，加入5-10％12-β-O-(2-溴乙基)二氢青蒿素摩尔量的碘化钠和1～3倍12-β-O-(2-溴乙基)二氢青蒿素摩尔量的叠氮化钠，50～80℃油浴反应2～5h；反应结束后，将反应液缓慢滴至冰水中，搅拌至白色沉淀产生，过滤得白色固体12-β-O-(2-叠氮乙基)二氢青蒿素；

(iii)12-β-O-(2-氨基乙基)二氢青蒿素的制备：取12-β-O-(2-叠氮乙基)二氢青蒿素溶于溶剂中，加入1～3倍12-β-O-(2-叠氮乙基)二氢青蒿素摩尔量的还原剂，60～90℃油浴回流反应2～5h，再加入水，反应5～8h；反应完毕后，浓缩，柱层析分离纯化，得到12-β-O-(2-氨基乙基)二氢青蒿素；

(iv)酰胺化反应：取Fmoc-β-丙氨酸或Fmoc-γ-丁氨酸装入双颈瓶中，氮气保护，冰浴下将12-β-(O-氨基乙基)二氢青蒿素溶液逐滴加入，搅拌混匀，再加入有机碱，搅拌混匀，加入缩合剂，冰浴下反应20～50min，移至室温，反应过夜；反应完毕后，加入水淬灭，再用二氯甲烷或乙醚萃取若干次，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏浓缩，得混合物；柱层析分离，得淡黄色油状化合物；

(v)脱保护反应：取步骤(iv)所得的淡黄色油状化合物，用溶剂溶解，同时加入有机碱溶液，反应20～60min，反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，柱层析分离，得黄色油状物，为CTL-B-1或CTL-B-2；

(vi)CTL-B-3的制备：取12-β-O-(2-溴乙基)二氢青蒿素，溶于溶剂，加入1.0～3.0倍于12-β-O-(2-溴乙基)二氢青蒿素摩尔量的组胺和1.0～3.0倍12-β-O-(2-溴乙基)二氢青蒿素摩尔量的碱，50～100℃下搅拌反应5～20小时，反应结束，二氯甲烷或乙醚萃取，干燥，柱层析分离纯化，得CTL-B-3拼合物。

5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：

步骤(i)所述的分子筛是经活化的分子筛，加入量为5-10％二氢青蒿素摩尔量；

步骤(i)所述的路易斯酸为对甲苯磺酸、三氟硼酸或钨磷酸中的一种。