[发明专利]作为RSK抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用

说明书

本发明涉及作为RSK蛋白激酶抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用。具体而言，本发明涉及式I所示化合物、含有式I化合物的药物组合物及所述化合物在制备治疗RSK相关疾病或抑制RSK的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及新型的蝶啶酮衍生物，其合成方法及其作为RSK抑制剂在制备肿瘤相关疾病的药物中的应用。

背景技术

心血管疾病、癌症、呼吸系统疾病以及糖尿病这四种疾病类型是非传染性疾病(NCDs)的主要组成成分。目前人类死亡的主要原因是非传染性疾病，且由非传染性疾病中的心血管疾病导致人类死亡的人数最多，而癌症是关系人类生存的第二大致死原因。传统治疗癌症的手段主要有三种：手术、放疗和化疗。近年来，随着科学技术的发展，靶向治疗和免疫疗法也逐步成为治疗癌症的有效手段。靶向治疗主要是小分子药物或单克隆抗体治疗，它们通过干扰特定的蛋白质来控制肿瘤细胞在体内生长和扩散，从而治疗癌症。随着科研人员对癌症相关蛋白了解的越来越多，设计靶向这些蛋白的小分子药物进行癌症治疗也变得越来越有希望。

Ras-MAPK信号通路参与调节多种癌症类型，RSK作为其最下游的效应因子，它的异常表达和活性与多种疾病的发生和发展有关。Ras-MAPK信号通路在生长因子、有丝分裂原激素和神经递质刺激下被激活。细胞表面受体激活导致Tyr激酶自身磷酸化增强，并产生生长因子受体结合蛋白-2(GRB2)的对接位点，其将受体连接到无血清的鸟嘌呤核苷酸交换因子(SOS)。SOS催化GTP结合到Ras。GTP结合Ras并激活其效应物Raf激酶。Raf磷酸化并激活MAPK和细胞外信号调节激酶(MEK1/2)。核糖体S6激酶(RSK)直接由ERK1/2和3-磷酸肌醇依赖性激酶-1(PDK1)磷酸化并激活。活化的RSK仍然是膜相关的，游离于细胞质中，或转运到细胞核中，介导细胞的分化、增殖、存活及原癌基因的转化等。Ras信号转导通路具有促进细胞增殖和保护细胞免受凋亡的作用，对人类肿瘤的发生、发展及生物学行为的维持具有重要的意义。

p90核糖体S6蛋白激酶(ribosomal S6 kinase，RSK)是在组织中广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员，作为Ras信号转导通路下游的重要调控因子，在肿瘤的发生和发展中起重要作用。在哺乳动物中，其有四个亚型，RSK1、RSK2、RSK3和RSK4。四个亚型均有两个功能不同的激酶结构域：N端激酶结构域(N-terminal kinase domain,NTKD)和C端激酶结构域(C-terminal kinase domain,CTKD)以及一个连接区(linker)。在C末端尾部包含特异性的细胞外信号调节激酶(Extracellular signal regulated kinase，ERK)结合部位，该部位与ERK结合后使RSK进一步处于ERK的调控之下。

目前临床上还没有靶向RSK的药物，在研的RSK小分子抑制剂主要包括两类，一类是RSK2选择性抑制剂包括SL0101、CMK等，另一类是RSK的泛抑制剂包括BID-1870、FMK、LJH308、LJH685等，这些小分子抑制剂均为进入临床研究。

因此，研究开发靶向RSK的药物具有重大的临床意义和应用前景。

发明内容

本发明的目的是提供蝶啶酮衍生物作为RSK抑制剂。

本发明的另一目的是提供包含上述化合物的药物组合物。

本发明还有一目的是提供上述化合物在制备治疗RSK相关疾病或抑制RSK的药物中的用途。

在第一方面，本发明提供通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：