[发明专利]抗c-MET抗体及其在治疗癌症中的应用

说明书

本发明涉及一种特异性结合c‑Met蛋白sema结构域的抗体及其抗癌用途，所述抗体能够以较高的亲和力结合c‑Met蛋白，能够抑制肿瘤生长，用于预防或治疗癌症，有着广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体的涉及抗c-MET抗体及其在治疗非小细胞肺癌、胃癌、肝癌等癌症中的应用。

背景技术

c-Met是原癌基因c-Met编码的一种酪氨酸激酶受体，位于细胞膜表面，是肝细胞生长因子/生长因子(Hepmocyte growth factor/Scatter Ncmr，HGF/SF)在体内唯一的受体。c-Met受体在体内以无活性的单体形式被合成，在弗林蛋白酶的作用下水解成有活性的双链结构。成熟的c-Met受体是由一个140kDa的跨膜片段β链和一个50kDa的胞外片段α链组成，这两个亚基由二硫键连接形成一个185kDa的异二聚体复合物。c-Met由胞外区、跨膜区和胞内区组成。其中c-Met胞外区由完整的α链和β链的胞外部分组成，其包含由N端的sema结构域，PSI结构域和4个IPT结构域；其中sema结构域与HGF/SF结合和c-Met二聚化激活有关。c-Met与HGF/SF结合后触发c-Met二聚化，使c-Met胞浆内酪氨酸残基发生自身磷酸化，进而引起Gabl蛋白、类固醇激素受体辅激活子(steroid receptor coactivator，SRC)、生长因子受体结合蛋白2(growtllf.actor receptor-bollIld pmteill 2，GRB2)及磷脂酶C等各种胞质内蛋白发生磷酸化。其中Gabl蛋白发生磷酸化的能够聚集更多的酶，如磷脂酰肌醇脂.3激酶(phosphatidylonositol 3一l(inase，P13K)、Src癌基因家族同源区一2(SrcHomology Region一2，SHP2)等，这些酶共同激活位于下游的P13K—AKT和RAS—MAPK信号通路，继而二者通过转录因子NF-κB和ETS家族影响表达其他基因和调控细胞周期；类固醇激素受体辅激活子激酶具有PTK活性，主要对细胞的生长、运动、粘附和信号转导中起着关键的调控作用，为肿瘤细胞发生浸润和转移提供了有利的条件；编码的Src癌基因家族同源区-2的基因发生突变也和肿瘤的发生发展密切相关。

在正常生理情况下，HGF/SF由间质细胞分泌，而c-Met表达于上皮细胞表面，两者是由不同的细胞层产生的，两者之间的结合对机体维持正常的生理功能起重要作用并受到机体严密的调控。在肿瘤发生、发展及转移的情况下，HGF/SF-c-Met异常分泌和(或)激活，表达c-Met受体的细胞暴露于HGF/SF的环境中，可以诱导包括细胞再生、迁移、侵袭、分支血管形成等多种反应。c-Met信号通路与肿瘤的发生、发展、肿瘤血管的生成以及转移密切相关，因此它可能是肿瘤治疗的一个潜在靶点。

现有技术中也有一些公开的c-Met抗体，如DO-24、DN-30或5D5，它们虽能够结合c-Met，但并不能抑制C-MET二聚化，甚至其二价抗体作为激动剂诱导c-Met的二聚化，进而激活下游信号通路。还有一些CN103030695、CN105452297B、CIN107001471A抗体虽然能起到拮抗剂作用，但对c-Met的亲和力并不十分理想。

发明内容

基于上述发现，本发明的首要目的在于提供一种针对c-Met蛋白sema结构域的抗体，该抗体即能够以较高的亲和力结合c-Met，又能作为c-Met拮抗剂，发挥抗肿瘤作用。以解决现有c-Met抗体亲和力低或作为激动剂激活c-Met信号通路的缺点。

本发明提供以下技术方案：

一种人源化抗c-Met抗体，由重链和轻链组成，重链和轻链分别包括可变区和恒定区，其中重链可变区选自SEQ ID NO:1，轻链可变区选自SEQ ID NO:2。