[发明专利]一种改进的能与PD-1特异性结合的肿瘤抑制肽及其用途

说明书

本发明涉及一种改进的能与PD‑1特异性结合的肿瘤抑制肽突变体及其用途，该肽突变体可以单独或与抗PD‑1单克隆抗体或其它抗肿瘤药物联合的肿瘤免疫治疗和PD‑1阳性肿瘤病人的诊断和筛查中，即能够运用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病等药物的制备中。

技术领域

本发明涉及疾病治疗技术领域，具体涉及一种能与PD-1特异性结合的肿瘤抑制肽突变体及其用途。

背景技术

程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂是免疫哨点单抗药物，其应答之广度、深度、和持久性均十分罕见，是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点。已上市的尼伏单抗(nivolumab)和潘利珠单抗(pembrolizumab)属于PD-1抑制剂，主要用于黑素瘤和非小细胞肺癌的治疗，对肾细胞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等的疗效也较好。

目前，程序性细胞死亡蛋白-1主要的抑制剂为单克隆抗体，最早做抗PD-1抗体的是curetech公司，他与teva联合将抗PD-1抗体推向了二期临床，但是由于战略合作失败等原因，该药物的临床试验已经中止。随后，日本小野制药和BMS联合开发抗PD-1抗体nivolumab，该药已经在日本上市，成为世界上首个pd-1药物靶点的单抗药物。BMS目前已经在美国申请BLA，预计近期上市。此外，BMS公司在肿瘤免疫领域布局已久，首个抗免疫检查点抗体-抗CTLA-4抗体就是该公司的产品。此外，罗氏、GSK都盯着PD-1这个药物靶点，其抗PD-1抗体都已经进入临床研究阶段。BMS在肿瘤免疫治疗领域布局已久，并且其抗CTLA-4抗体上市后取得不错的销量。但是，没想到默克公司后来居上，九月份Keytruda率先获批。正是基于PD-1抑制剂巨大的市场前景，目前各大药企均纷纷大举杀入。

根据蛋白的空间结构设计多肽，从而在三维结构上抑制蛋白的功能是目前研究的热点，并且也有多个产品已经上市。基于PD-1抗体研究的高投入和不确定性，针对PD-1的特异性抑制肽的研究也是一个新的研究方向。

CN104098651A中公开了一种具有抗肿瘤活性的PD-L1 IgV亲和肽及其应用，但是该肽结合位点与本发明并不相同，而且其肽的序列与本发明也相差较多，其效果也各不相同。

申请人在之前申请的CN107383174A中公开了一种能与PD-1特异性结合的肿瘤抑制肽及其用途，该抑制肽对肿瘤生长具有较好的的体内抑制效果。

基于现有技术的需求，寻求更好的与PD-1结合的抑制肽是本领域迫切的需求。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明人经过大量试验针对前期申请CN107383174A中提出的抑制肽进行活性优化，得到了突变的一种短肽抑制剂，其对PD-1具有显著提高的抑制作用，可用作治疗和/或预防与PD-1有关的疾病的药物活性成分。因此，本发明的目的在于提供一种突变的改进型的短肽抑制剂及其用途。

为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案:

在一方面，本发明提供一种短肽抑制剂，其序列中为SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。

在另外一方面，本发明提供一种改进的突变的短肽抑制剂，其序列为SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列基础上，进行突变。本发明突变后的5种情形：(1)SEQ ID NO：1多肽，其突变为10H/Q；(2)SEQ ID NO：1多肽，其突变为40G/R和42L/S；(3)SEQ ID NO：1多肽，其突变为44R/Q；(4)SEQ ID NO：1多肽，其突变为45K/N；(5)SEQ ID NO：1多肽，其突变为97H/I。

优选地，所述短肽抑制剂的序列在N段采用酰胺化修饰，C端连接胆固醇修饰。

本发明另外一方面，提供一种抑制肽-纳米颗粒复合系统，通过以下方式制备与修饰的: