[发明专利]一种选择性雌激素受体降解剂及其中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种基于苯并噻吩的选择性雌激素受体降解剂(LSZ‑102)及其中间体的制备方法。LSZ‑102的制备方法包括如下步骤：a、化合物1与化合物2进行取代反应得到化合物3；b、化合物3与还原剂进行还原反应得到化合物4；c、化合物4与碘化剂进行碘代反应得到化合物5；d、化合物5与化合物6进行Heck反应得到LSZ‑102中间体化合物A；e、化合物A与溴化剂进行溴代反应，得到化合物7；f、化合物7进行脱烷基反应，得到化合物8；和g、化合物8与化合物9进行Suzuki偶联反应，得到化合物LSZ‑102。本发明的方法起始物价格低廉，反应路线短，各步反应条件温和，操作简便，收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种基于苯并噻吩的选择性雌激素受体降解剂(LSZ-102)及其中间体的制备方法。

背景技术

LSZ-102是一种强效,口服生物有效的选择性雌激素受体降解剂(SERD)，CAS：2135600-76-7，化学名为(E)-3-(4-((2-(2-(1,1-二氟乙基)-4-氟苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酸。LSZ-102等一系列含苯并噻吩的化合物表现出口服生物利用度以及用于治疗雌激素受体α(ERα)阳性乳腺癌的临床作用。LSZ-102的结构如下所示：

LSZ-102化合物及其制备方法公布在WO2014130310A1中，LSZ-102的合成方法如下：

上述所示中间体A₁经过氧化、溴代、取代、脱溴、羰基还原、Heck反应六步反应而得到，路线较长，且该合成路线经过氧化再还原、溴代再脱溴，化学原子经济性低；另外，在进行羰基还原反应时，放大反应中会用到大量无水四氢呋喃以及危险性试剂DIBAL-H，不利于化学反应操作；并且最后一步Heck反应用到微波反应器，难以实现工业化生产。以6-甲氧基苯并噻吩为起始物合成中间体化合物A₁的收率为32.8％。

另外，由中间体A₁经过上溴、脱甲基、Suzuki、水解四步反应得到LSZ-102，脱甲基步骤中有部分酯水解副产物，后处理较复杂，原子利用率低。经这几步反应得到LSZ-102收率为41％。

因而，急需开发一种收率高、操作简便、原子利用率高、反应安全、适合工业化生产的新工艺。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备下式的基于苯并噻吩的选择性雌激素受体降解剂(LSZ-102)的方法、以及制备其关键中间体化合物A的方法。

本发明的制备方法包括以下步骤：

a、化合物1与化合物2进行取代反应，得到化合物3；

b、化合物3与还原剂进行还原反应，得到化合物4；

c、化合物4与碘化剂进行碘代反应，得到化合物5；

d、化合物5与化合物6进行Heck反应，得到LSZ-102中间体化合物A；

e、化合物A与溴化剂进行溴代反应，得到化合物7；

f、化合物7进行脱烷基反应，得到化合物8；和

g、化合物8与化合物9进行Suzuki偶联反应，得到化合物LSZ-102。

其中R为C1-C4烷基，并优选为叔丁基。

本发明的制备方法以6-甲氧基-苯并噻吩-3-醇为起始物，经过取代反应、还原反应、碘代及Heck反应得到LSZ-102的中间体化合物A。