[发明专利]一种稳定的抗IL-4Rα单克隆抗体液体制剂

说明书

本发明提供了一种稳定的抗IL‑4Rα单克隆抗体液体制剂。本发明通过优化配方极大的改进了现有抗IL‑4Rα单克隆抗体制剂稳定性差的缺陷。本发明的液体制剂药品成品在2‑8℃至少可保存24个月，25℃至少可保存6个月，具有优异的稳定性。因此，本发明的液体制剂能够提供抗IL‑4Rα单克隆抗体的制剂稳定性，具有广泛的工业应用前景。

技术领域

本发明属于生物制药领域，具体地说，涉及一种稳定的抗IL-4Rα单克隆抗体液体制剂。

背景技术

特应性皮炎(Atopic Dermatitis，简称AD)是一种常见的皮肤慢性炎症性复发性疾病。该病症是世界范围内最常见的炎性皮肤病，全球约有15％-30％的儿童和2％-10％的成人发病。据统计，我国约有超过230万青少年受到特应性皮炎(湿疹)的困扰，儿童患者也达到200万-300万。

2017年美国FDA批准Dupixent(dupilumab)用于治疗中重度湿疹(特应性皮炎)成年患者。Dupixent旨在用于局部用药后湿疹得不到充分控制的患者，或不建议使用局部用药的患者。Dupixent以皮下注射使用，活性成分是一种可与引起炎症的一种蛋白--白介素-4受体α亚基(IL-4Rα)相结合的抗体。通过与这种蛋白相结合，Dupixent能够抑制在特应性皮炎发展中起作用的炎症反应。

Dupixent的制剂为150mg/ml的注射液，由EMA Assessment report Dupixent(European Medicines Agency,Science Medicines Health,EMA/512262/2017,p16,https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/dupixent-epar-public-ass essment-report_en.pdf)可知，其在2-8℃可保存15个月，25℃最多保存14天，稳定性较差。

PCT专利申请WO2020/048312中公开了一类自主研发的重组抗IL-4Rα人源化单克隆抗体，系采用DNA重组技术在CHO细胞中表达的重组人源化单克隆抗体，由抗IL-4Rα鼠源抗体的重链可变区和轻链可变区经人源化而成。有必要针对这类新的重组抗IL-4Rα人源化单克隆抗体进行深入研究，以开发适合临床应用的稳定制剂。

发明内容

为了解决现有的抗IL-4Rα抗体制剂稳定性差的问题，本发明的目的在于提供了一种稳定的高浓度的抗IL-4Rα单克隆抗体液体制剂。该液体制剂由抗IL-4Rα单克隆抗体、组氨酸、盐酸精氨酸、海藻糖、冰醋酸、聚山梨酯80组成。可以起到稳定蛋白的作用，使得目的蛋白在2-8℃至少保存24个月，25℃至少保存6个月，具有优异的稳定性。

为了实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案：

本发明的第一个方面提供了一种稳定的抗IL-4Rα单克隆抗体液体制剂，所述的液体制剂包括抗IL-4Rα单克隆抗体、组氨酸、盐酸精氨酸、海藻糖、冰醋酸、聚山梨酯80，其中，所述的抗IL-4Rα单克隆抗体浓度为100-200mg/ml，所述的抗IL-4Rα单克隆抗体包含如SEQID NO：1-3中任一所示的重链和如SEQ ID NO：4所示的轻链。

其中，所述的抗IL-4Rα单克隆抗体浓度为150mg/ml，所述的抗IL-4Rα单克隆抗体包含如SEQ ID NO：1所示的重链和如SEQ ID NO：4所示的轻链。

其中，所述的组氨酸浓度为20-30mM，优选的，所述的组氨酸浓度为20mM。

其中，所述的盐酸精氨酸浓度为25-75mM，优选的，所述的盐酸精氨酸浓度为25mM。

其中，所述的海藻糖浓度为50-80mg/ml，优选的，所述的海藻糖浓度为70mg/ml。

其中，所述的冰醋酸浓度为0.4-1.7mg/ml，优选的，所述的冰醋酸浓度为0.89mg/ml。