[发明专利]合成肽brap及其在制备新冠肺炎抗炎药中的应用

说明书

本发明公开了合成肽brap及其在制备新冠肺炎抗炎药中的应用，属于生物医药技术领域。一种合成肽brap，其氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。brap对G蛋白偶联的缓激肽B1和B2受体均有明显的靶点对接和抑制作用；brap鼻腔给药具有对过敏性鼻部炎症的局部作用和对肺渗漏、肺损伤及LPS诱发的细胞因子风暴的全身性药效作用。brap静脉注射对LPS诱发小鼠出现的过度的炎症和氧化应激反应以及严重肺损伤均有明显抑制作用，对LPS诱发的炎性因子风暴中促炎因子IL‑6、TNF‑α的过度释放和IL‑6 mRNA的过表达以及活性氧自由基(reactive oxygen species，RSO)大量产生均有明显抑制作用。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及合成肽brap(bradykinin receptorantagonism peptides，brap)及其在制备抗急性肺损伤特别是新冠肺炎抗炎药中的应用。

背景技术

严重的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)正严重危胁人类的生命。科学工作者发现新冠病毒对应的靶点是血管紧张素转化酶Ⅱ(ACE2)。当病毒的S蛋白与细胞上的ACE2特异性结合时，病毒进入细胞，ACE2是新冠病毒感染细胞的靶点(即细胞受体)，也是感染后导致肺损伤病理发生的关键因素。病毒在被感染的细胞内复制并引起ACE2水平降低，ACE2是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)也是激肽释放酶-激肽系统(Kallikrein-Kinin System，KKS)的重要成员。ACE2水平降低，引起RAAS系统中，ACE2和ACE(血管紧张素转化酶)失衡，ACE相对增强，导至AngⅡ水平升高，过度激活肺部AT1a受体，导致肺部毛细血管通透性增加，随之出现肺水肿，加重肺部炎症反应；在KKS系统中，Des-Arg缓激肽是BK1受体的激动剂。ACE2具有将Des-Arg缓激肽-BK1受体途径中的Des-Arg缓激肽降解为无活性作用的肽。ACE2水平降低导致Des-Arg缓激肽-BK1受体途径激活。BK1受体激活具有促进炎症作用。

病毒感染后，受感染的细胞产生炎性因子，具有抗病毒和调控天然免疫应答作用。但是当病毒在被感染细胞内大量复制，引起免疫系统过度激活，出现IL-6、TNF-α、IFN-γ等促炎因子的显著升高，促炎因子可以激活和招暮其它免疫细胞，免疫细胞可以分泌更多的细胞因子，迅速出现全身免疫炎症反应，引起多器官功能衰竭。目前，新冠肺炎所致细胞因子风暴发病过程尚不明确。己有证据表明，重症新冠肺炎的严重程度与促炎因子IL-6的升高水平密切相关，IL-6升高是病情预后不良的一个指标。专家普遍认为IL-6抑制剂的作用值得期待。

发明内容

本发明提供了一种合成肽brap，所述合成肽brap的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。

本发明还提供了合成肽brap的如下(1)～(4)中任一所述的应用：(1)制备抑制G蛋白偶联的缓激肽B1和B2受体药物；(2)制备抗急性肺损伤药物；(3)制备新冠肺炎抗炎药物；(4)制备抗过敏性鼻炎药物。

进一步地，上述技术方案中，(1)～(4)中任一所述的药物的给药方式为静脉给药或鼻腔给药。

本发明所述的应用，具有毒性低的特征，静脉注射2000mg/kgBW剂量水平的限度实验未见毒性。

本发明公开的合成肽brap是由8种氨基酸组成的10肽化合物(图1)，其氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。brap可用固相化学合成技术进行工业化合成，合成肽brap的纯度≥99.5(图2、3)。brap静脉注射2000mg/kg BW剂量水平的限度实验未见毒性(表2)。最近brap与急性肺损伤(Acute Lung Injury，ALI)特别是新型冠状病毒肺炎(COVID-19))的关系被发现。急性肺损伤是多种因素导致的肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞损伤造成的以渗漏和炎症为特征肺实质弥漫性的呼吸系统疾病。新冠病毒进入人体，对肺的致病过程包括病毒对细胞的病理生理反应和机体免疫病理反应造成的损伤。