[发明专利]一种黄体酮自乳化组合物及应用

说明书

本发明公开了一种黄体酮自乳化组合物及应用，所述组合物由如下质量配比原料组成：黄体酮1份、溶剂2‑15份、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯6‑75份、稳定剂0.5‑2份；所述溶剂为油酸或油酸乙酯；所述稳定剂为苯甲醇、亚硫酸钠或乙二胺四乙酸二钠中的一种或几种任意比例的混合。本发明的黄体酮制剂组合物化学稳定性好，按照《中国药典2015版四部稳定性实验》中加速实验的要求进行加速实验，终点6个月时单个杂质均未超过0.5％，总杂质量未超过2.0％，含量在93％‑107％之间，符合《中国药典2015年版黄体酮注射液》项下对含量和杂质接受标准的要求，产品稳定性良好，适合于商业化生产。

(一)技术领域

本发明涉及一种黄体酮自乳化组合物及应用。

(二)背景技术

黄体酮，又名孕酮，是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素。黄体酮广泛的应用于月经失调，如闭经，功能性子宫出血，黄体功能不足，先兆流产和习惯性流产，经前期紧张综合症，更年期综合症等的治疗。但是黄体酮是一种甾体类激素，溶解度低，因而口服体内吸收差，且易被肝脏代谢而失活，这些因素导致黄体酮在人体内的生物利用度很低，口服普通剂型的生物利用度仅为约10％。不被吸收的黄体酮主要被肝脏代谢，对肝脏的损害较大。而黄体酮注射剂注射时刺激性大，造成患者不适，给临床的使用带来不便。因此，急需开发一种高生物利用度的黄体酮制剂，减少黄体酮剂量，提高疗效，降低副作用，同时便于临床使用，提高患者的顺应性。

目前，国内已上市的黄体酮非注射剂型有片剂、胶囊剂、阴道凝胶剂等，但生物利用度都较低。专利号为US4196188的美国专利中提出了一种微粉化后分散在油溶液中的黄体酮胶丸，通过微粉化减小黄体酮粒径，可增加口服后的吸收，使生物利用度有所提高，比利时的Besins Healthcare Benelux公司(安琪坦)和国内浙江爱生药业有限公司(琪宁)也都上市了黄体酮微粉化胶丸。但微粉化提高生物利用度的作用有限，仍需服用100mg才能达到疗效，且微粉化黄体酮用药个体间变异较大，并且不能避免黄体酮在肝脏内的代谢导致的副作用。专利号为CN102091054的专利中提出的是一种溶解度高的黄体酮制剂组合物及其制备方法。该黄体酮制剂组合物由黄体酮，非极性溶剂及增溶剂组成，所述非极性溶剂为植物油或动物油，所述增溶剂为卵磷脂或蜂蜡。该黄体酮制剂组合物10mg的生物利用度等同于市售100mg的生物利用度，生物利用度提高十倍。但软磷脂或蜂蜡的增溶效果有限，根据专利披露10mg黄体酮需要约500mg油及卵磷脂溶剂，因此制得产品的体积偏大，不利于吞咽。并且根据该专利中披露的其在人工胃液，人工肠液中的溶出度数据，该处方的溶出度仍偏低，溶出度和生物利用度仍有提高的空间。除此之外该产品需将黄体酮溶于油性溶剂中，根据我们的经验，黄体酮溶于油性溶剂时稳定性不佳，无法满足药品上市的要求，在该专利中未揭示其处方的稳定性，到目前为止也未见产品上市，推测是由于其产品稳定性不良造成的。专利号为CN102415995的专利中涉及一种高口服生物利用度的黄体酮过饱和和自微乳组合物，该黄体酮自微乳组合物由黄体酮、非天然植物油、乳化剂、助乳化剂、稳定剂组成，所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油或者聚氧乙稀氢化蓖麻油以及聚山梨酯80或者辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯合用或中链脂肪酸甘油三酯，甘油酸甘油酯，聚氧乙烯蓖麻油，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯合用。与市售黄体酮胶丸产品(浙江爱生药业有限公司，规格100mg)相比，该黄体酮自微乳组合物在Beagle犬中的生物利用度可提高六倍。但根据实验室对该处方的重现发现，该处方的增溶效果仍偏低，形成的乳滴粒径偏大，因而对黄体酮的溶解度提高效果和生物利用度效果的改善仍然有限。且该专利未进行长期物理化学稳定性的研究，根据我们实验室对该处方中所用辅料的分析，专利中披露的处方无法满足上市商业化药品的化学稳定性要求，目前该产品尚未见上市。

(三)发明内容