[发明专利]用于癌症治疗的检查点抑制剂和分枝杆菌全细胞

说明书

一种免疫调节剂，用于治疗、减轻、抑制或控制肿瘤疾病，所述肿瘤疾病的患者将接受检查点抑制治疗和与之同时、分别或依次给予的该免疫调节剂。该免疫调节剂宜包含分枝杆菌全细胞，例如牝牛分枝杆菌或奥布分枝杆菌全细胞。

发明领域

本发明涉及癌症治疗领域。尤其，本发明涉及一种预防、治疗或抑制肿瘤和/或转移的方法。

发明背景

癌晚期人患者中，抗肿瘤免疫常因促炎、抗炎、免疫刺激、免疫抑制多种信号之间密切调控的相互作用而失效。例如，抗炎信号缺失导致慢性炎症和持续的增殖信号转导。有意思的是，肿瘤部位既有促进肿瘤细胞增殖的细胞因子又有抑制肿瘤细胞增殖的细胞因子产生。正是这多种过程之间的失衡导致了肿瘤诱发。

目前，研发有效抗癌免疫疗法的主要障碍之一是无法破除癌症部位的免疫抑制并恢复正常的免疫反应网络。免疫疗法的生理学手段是恢复正常的免疫反应性从而，作为举例，内源性肿瘤抗原被识别并针对肿瘤细胞产生有效的溶胞反应。虽然曾一度不清楚是否存在肿瘤免疫监控，目前认为免疫系统持续监测并清除新转化细胞。于是，癌细胞会改变其表型来应对免疫压力，从而逃避攻击(免疫编辑)并上调抑制性信号的表达。原发肿瘤和转移通过免疫编辑及其他破坏性程序维持其自身生存。

抗瘤免疫破坏的主要机制之一是‘T细胞耗竭’，其缘于长期接触抗原，其特征在于抑制性受体上调。这些抑制性受体起着避免非控免疫反应的检查点的作用。

PD-1和协同抑制受体，例如细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)，B淋巴细胞和T淋巴细胞衰减蛋白(BTLA，CD272)，T细胞免疫球蛋白粘蛋白结构域-3(Tim-3)，淋巴细胞激活基因-3(Lag-3，CD223)等等，常被称作检查点调控者。它们就像分子“收费站”，让胞外信息得以指示细胞周期进程及其他胞内信号转导过程是否应该进行。

TCR的特异性抗原识别之外，T细胞激活还受控于协同刺激受体所发出正信号与负信号之间的平衡。这些表面蛋白通常是TNF受体或B7超家族的成员。针对激活性协同刺激分子的激动性抗体和针对负协同刺激的阻抑性抗体会增强T细胞刺激，从而诱发肿瘤消解。

细胞程序性死亡蛋白1(PD-1或CD279)，是一种55-kD的1型跨膜蛋白，是T细胞协同刺激受体CD28家族中的一员，该家族成员包括免疫球蛋白超家族成员CD28、CTLA-4、诱导性协同刺激因子(ICOS)和BTLA。PD-1在活化的T细胞和B细胞上高表达。各亚组记忆T细胞上也可检到不同水平的PD-1表达。已鉴定了两个PD-1的特异性配体：程序性死亡配体1(PD-L1，亦称B7-H1或CD274)和PD-L2(亦称B7-DC或CD273)。已知PD-L1和PD-L2结合PD-1后下调T细胞激活，在小鼠和人系统中皆然(Okazaki等，Int Immunol.，2007；19：813-824)。PD-1与抗原呈递细胞(APC)和树突细胞(DC)表达的其配体PD-L1和PD-L2之间相互作用，传递各种负调节刺激，从而下调活化T细胞免疫反应。阻断PD-1能抑制这一负信号从而增强T细胞反应。

大量研究提示：癌症微环境操控着PD-L1-/PD-1信号转导路径；PD-L1表达的诱导与抗癌免疫反应的抑制相关，并由此容许癌症发展和转移。PD-L1/PD-1信号转导路径是癌免疫逃逸的主要机制之一，理由有多项。首先且最重要的是，该路径参与外周活化T效应细胞免疫反应的负调节。其次，癌症微环境中PD-L1上调，肿瘤浸润性活化T细胞上PD-1也上调，因此可能加强了抑制作用的恶性循环。其三，该路径通过双向信号转导同时参与先天免疫和获得性免疫，错综复杂。这些因素使得PD-1/PD-L1复合物成为一个中心点，癌症通过该中心点操控免疫反应并促其发展。