[发明专利]一种(R)-2-羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺的制备方法

说明书

本发明涉及一种(R)‑2‑羟基‑N‑[2‑(4‑氨基苯基)乙基]‑2‑苯乙胺的制备方法，该方法包含：(R)‑2‑羟基‑N‑[2‑(4‑硝基苯基)乙基]‑2‑苯乙胺盐酸盐在六水合三氯化铁和活性碳催化下，通过水合肼还原生成(R)‑2‑羟基‑N‑[2‑(4‑氨基苯基)乙基]‑2‑苯乙胺。本发明的制备方法能够有效避免产生脱羟基杂质，从而制得高纯度的米拉贝隆，该反应选择性高、反应条件温和、后处理简单、收率高、产品纯度高且生产成本低，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种米拉贝隆中间体(R)-2-羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺的制备方法。

背景技术

米拉贝隆，化学名为2-氨基-N-[4-[2-[[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]氨基]乙基]苯基]-4-噻唑乙酰胺，是由日本安斯泰来(Astellas)制药有限公司研发的口服有效的β₃肾上腺素受体激动剂，用于治疗膀胱过度活动症(OAB)，于2012年6月28日在FDA批准上市，商品名为Myrbetriq，其结构如下所示：

专利WO2003037881报道了米拉贝隆的合成方法，该路线以D-扁桃酸和4-硝基苯乙胺为起始原料，经酰胺缩合、硼烷还原、催化氢化还原，最后与2-氨基噻唑-4-乙酸缩合制得米拉贝隆。其中化合物A即(R)-2-羟基-N-[2-(4-氨基苯基)乙基]-2-苯乙胺为米拉贝隆合成的关键中间体。合成路线如下：

其中硝基还原步骤采用钯碳氢化条件，所使用的贵重金属催化剂钯碳活泼易燃；氢气易燃易爆，安全风险大；催化加氢通常需要加压，对设备要求高，不适合工业化放大；且催化氢化易发生副反应。

因此，寻找新的适合工业化生产米拉贝隆或其中间体的制备方法是目前急需解决的问题。

专利CN103641792B中提到在合成米拉贝隆的工艺路线过程中的催化氢化步骤会产生一种2-羟基还原为亚甲基的杂质(化合物B)，并最终产生一种性质与米拉贝隆非常相似的杂质(化合物C)。杂质C在后续工艺中很难通过重结晶等常规方法去除，且该杂质的存在对米拉贝隆的质量影响很大，导致成品纯度不合格。

发明内容

本发明提供了一种式A化合物的制备方法，其中，在催化剂的存在下，式I化合物或其盐在溶剂中与还原剂反应，制备得到式A化合物，

所述的还原剂为水合肼；

所述的催化剂为活性碳和三价铁盐。

在本发明的一些实施方案中，式I化合物或其盐为式I化合物、其盐酸盐或其硫酸盐；在本发明的一些优选的实施方案中，式I化合物或其盐为式I化合物或其盐酸盐；进一步优选式I化合物的盐酸盐。

在本发明的一些实施方案中，所述水合肼以含量为40％～80％的水合肼的水溶液形式呈现；优选水合肼以含量为40％的水合肼的水溶液或80％的水合肼的水溶液形式呈现；优选以含量为80％的水合肼的水溶液形式呈现。

在本发明的一些实施方案中，所述催化剂由活性碳和三价铁盐组成。

在本发明的一些实施方案中，所述三价铁盐为三氯化铁或其水合物；优选六水合三氯化铁。

在本发明的一些实施方案中，所述溶剂为一元C1-C4的低级饱和脂肪醇，优选乙醇或异丙醇，进一步优选乙醇。

在本发明的一些实施方案中，所述式I化合物或其盐与水合肼的摩尔比为0.13:1～0.33:1，优选0.15:1～0.25:1，进一步优选0.18:1～0.19:1。