[发明专利]一种制备美托洛尔琥珀酸盐的方法

权利要求书

1.一种美托洛尔琥珀酸盐(II)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将美托洛尔(Ⅰ)加入到有机溶剂中搅拌得到美托洛尔溶清液；

(2)将琥珀酸加入到有机溶剂中，升温搅拌溶清，控制温度20～45℃，得到琥珀酸溶液；

(3)将步骤(1)中得到的美托洛尔溶清液缓慢滴加到步骤(2)琥珀酸溶液中，滴加结束，20～45℃保温析晶，过滤，烘干，得美托洛尔琥珀酸盐(II)；

其中，步骤(1)和步骤(2)中有机溶剂为同一溶剂，选自甲醇、乙醇、丙酮；所述步骤(1)中美托洛尔(Ⅰ)的用量与步骤(1)和步骤(2)中有机溶剂的总用量的质量比为1:1.5～4。

2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中美托洛尔(Ⅰ)与步骤(2)中琥珀酸的摩尔比为1:0.5～0.6。

3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中有机溶剂的用量与所述步骤(1)中美托洛尔(Ⅰ)的质量比为1～3:1，优选1～2:1。

4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中美托洛尔(Ⅰ)的用量与步骤(1)和步骤(2)中有机溶剂的总用量的质量比为1:1.5～3。

5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述乙醇为无水乙醇。

6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中滴加时间为2～5小时，析晶时间为0.5～3小时。

7.根据权利要求1～6任一要求所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中美托洛尔(Ⅰ)由以下方法制备得到：

(a)将4-(2-对甲氧基乙基)苯酚(Ⅲ)和环氧氯丙烷加入到强碱水溶液中，升温至30～70℃，保温搅拌一段时间2～10小时，反应结束，分层收集有机相，有机相经水洗2次，控制温度60～100℃，减压蒸馏至干，得酚醚混合物(Ⅳ)；

(b)将异丙胺投入饮用水中，控制温度0～40℃，将步骤(a)中得到的酚醚混合物(Ⅳ)加入到异丙胺水溶液中，保温反应2～8小时，反应结束，在20～40℃减压蒸馏除去异丙胺，然后向残余物中加入有机溶剂搅拌溶清，有机相水洗2次，收集有机相，蒸干后得美托洛尔(Ⅰ),合成路线如下所示：

其中，步骤(a)中4-(2-对甲氧基乙基)苯酚(Ⅲ)与所述步骤(a)中环氧氯丙烷及所述步骤(b)中异丙胺的摩尔比为1:1.2～3.0:1.5～3.5；

其中，步骤(a)中强碱选自：氢氧化钠或强氧化钾，其用量与4-(2-对甲氧基乙基)苯酚(Ⅲ)摩尔比为的1～3:1，优选2:1；

其中，步骤(a)中4-(2-对甲氧基乙基)苯酚(Ⅲ)用量与步骤(b)中饮用水的用量及步骤(b)中有机溶剂用量质量比为1:2～10:2～12。

8.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中强碱水溶液质量百分比2％～12％。

9.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中有机溶剂选自：乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯。