[发明专利]一种含阿霉素与免疫佐剂组合药物脂质体的注射用水凝胶及其制备方法

说明书

本发明提供了一种含化药阿霉素及免疫佐剂组合的药物脂质体的注射用水凝胶制剂，药物水凝胶用于实体肿瘤的原位给药治疗。本发明中阿霉素与免疫佐剂共载的脂质体可以缓慢从水凝胶中释放，开展针对肿瘤的化疗‑免疫联合治疗作用，达到抑制肿瘤生长及转移的目的。

技术领域

本发明涉及一种用于肿瘤化疗协同免疫治疗的水凝胶药物制剂，具体为是一种含阿霉素与免疫佐剂组合药物脂质体的注射用水凝胶及其制备方法。

背景技术

肿瘤临床治疗包括手术、化药治疗（化疗）、放射治疗（放疗）、靶向治疗和免疫治疗。在一般情况下，化疗是肿瘤治疗不可或缺的手段。

化药治疗通常采用全身给药，不仅仅是杀伤肿瘤细胞；对于人体正常细胞也具有明确的毒副作用，如恶心、脱发、造血毒性、造血祖细胞从骨髓动员到外周血的减少、贫血、骨髓抑制、全血细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、白细胞减少。这些副作用常常限制了化疗药物的施用剂量和用药频率。

阿霉素（英文名称 adriamycin，又称多柔比星）是一种常见的抗肿瘤化药，其抗瘤谱较广，适用于急性白血病（淋巴细胞性和粒细胞性）、恶性淋巴瘤、乳腺癌、支气管肺癌（未分化小细胞性和非小细胞性）、卵巢癌、软组织肉瘤、成骨肉瘤、横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。但其临床毒副作用亦十分明显，除骨髓抑制，胃肠道毒性以及脱发外，还可引起严重的 心脏毒性，表现为各种心率失常，累积量大时可发生不可逆的心肌损伤乃至充血性心力衰竭。

然而，在肿瘤化疗过程中依然会产生耐药、抗肿瘤效力不足等问题，导致仅通过单一药物或制剂难以抑制肿瘤细胞生长。目前，化疗可以与其他治疗方式（如手术、放疗、靶向治疗和免疫治疗）一起联用，形成针对肿瘤的综合治疗。联合化疗的综合治疗往往可以产生协同效应，均较单一治疗药物或治疗形式产生更好的抗肿瘤效果、更低的毒副作用。

发明内容

本发明旨在提供一种含化药阿霉素及免疫佐剂组合的药物脂质体的注射用水凝胶，其优点在于，通过肿瘤原位注射水凝胶，缓慢释放化药阿霉素与免疫佐剂共载的脂质体，开展针对肿瘤的化疗-免疫联合治疗，可在阿霉素有效杀伤肿瘤细胞同时，免疫佐剂提升免疫系统对肿瘤细胞死亡产生相关抗原的提呈效率，引发更强的人体对肿瘤特异性免疫反应，达到抑制肿瘤生长及转移的目的。

本发明的目的可以通过以下方法以实现：

一种含共载阿霉素与免疫佐剂组合药物脂质体的注射用水凝胶及其制备方法，其每100g制剂的原料配方为：

阿霉素0.5g～5g

免疫佐剂50mg～2.5g

中性磷脂240mg～30g

正电荷磷脂2mg～10g

胆固醇10mg～15g

含聚乙二醇亲水性A嵌段、含聚酯疏水性B嵌段所组成的双亲性嵌段共聚物5g～30g；

维生素E 0.25mg～480mg

磷酸二氢钠100mg～2000mg

蔗糖 2~10g

注射用水定容至100g

其中，阿霉素和免疫佐剂的重量比例为0.1∶1-2∶1，阿霉素和中性磷脂的重量比例为0.1∶1-1∶1，正电荷磷脂和中性磷脂的摩尔比例为0.05∶5-1∶5，胆固醇和中性磷脂的摩尔比例为0.1∶1-1∶1。

所述的含共载阿霉素与免疫佐剂组合药物脂质体的注射用水凝胶，其中的脂质体包含中性磷脂，选自氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂、大豆卵磷脂、双软脂酸卵磷脂或双肉豆寇酸卵磷脂；

优选地，所述中性磷脂为氢化大豆卵磷脂。