[发明专利]一种制备无定形药物的方法

说明书

本发明公开一种制备无定形药物的方法，涉及无定形小分子药物的制备方法领域。本方法包括以下步骤：(1)将药物活性成分与球磨辅料混合，得到混合物；所述药物活性成分选自氨基酸类药物、碱基类药物、硝苯地平和塞来昔布中的一种；(2)对该混合物进行球磨处理。本发明直接将药物活性成分球磨为无定形，无须对原药物活性成分的生产过程进行调节，降低了药物生产成本，简化了操作。本发明中所用球磨辅料本身为药剂中允许成分，无须对球磨后的产物做进一步分离。本发明所涉及工艺简单成熟，适用性广，适用用于多种药物的无定形化，适合于大批量、廉价地制备无定形药物。

技术领域

本发明涉及无定形小分子药物的制备方法领域，具体涉及一种辅料辅助的、通过干式球磨来制备无定形药物的方法。

背景技术

药物多晶型的研究和制备新技术的开发对于新药研制、药品质量控制以及临床疗效的提高，有着深刻的积极意义。如口服A、B型混合棕榈氯霉素后，人体血液中的B型棕榈氯霉素浓度高于A型棕榈氯霉素，产生有效的抗菌作用；而口服同剂量A型棕榈氯霉素后，达不到同样有效的抗菌效果。无定形是一种特殊的药物晶型，药物活性组分(Activepharmaceutical ingredient，API)在无定形状态下，其各种理化性质及临床药效特征常有别于一般的晶型，无定形药物通常具有稳定性低，溶解度高，生物利用率高等特点。

文献中无定形药物的制备方法包括熔化物的固化法、减小颗粒尺寸法、喷雾干燥法、冻干法、除去晶体中溶剂法、改变pH的酸碱沉淀法等。无定形药物的成功制备是药物制剂所需要的，目前工业规模的无定型药物的制备面临诸多问题。比如熔化物的固化法制备无定形必须要将API加热到熔融点以上，该过程会消耗很多能量，而且高温会不可逆地损害药物性质。冻干法同样面临成本高的问题，且不适合使用有机溶剂的无定形制备过程。喷雾干燥法经常也只限于水做溶剂。球磨法是一种常用的制备粉体材料的方法，适用于粉磨各种矿石及其它物料，被广泛用于选矿，建材及化工等行业，是一种成熟的工业方法，目前尚未形成普适的利用干式球磨法制备无定形药物的方法。

发明内容

本发明的目的是发明一种普适的干式球磨法来制备无定形药物的方法，该方法具有廉价、操作简便、球磨成分无需分离等特点。为此，本发明提供了一种辅料辅助的制备无定形药物的方法，在辅料辅助作用下实现药物活性成分的无定形化，球磨辅料无需分离，可与药物活性组分（API）一同制成片剂。本发明的技术方案如下。

一种制备无定形药物的方法，包括以下步骤：

（1）将药物活性成分与球磨辅料混合，得到混合物；所述药物活性成分选自氨基酸类药物、碱基类药物、硝苯地平和塞来昔布中的一种，但不限于此；

（2）对所述混合物进行球磨处理。

优选的，步骤（1）中的球磨辅料选自糖类、钙盐、钠盐、钾盐、聚乙烯吡咯烷酮和聚乳酸中的一种或几种。其中，糖类可以是葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖、淀粉和纤维素中的一种或多种。所述钙盐、钠盐和钾盐的酸根离子均可以是Cl^-、NO₃^-和CH₃COO^-中的任意一种。

进一步优选的，聚乙烯吡咯烷酮为PVP K30。K值代表相应的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）平均分子量范围。K30的平均分子量38000左右，25℃时粘度2.4mpa.s，粘度适中，与药物活性成分结合力适中，又有利于球磨分散，能促进药物活性成分的无定型化。

优选的，所述氨基酸类药物为甘氨酸或γ-氨基丁酸。

优选的，所述碱基类药物为5-氟尿嘧啶。

优选的，步骤（1）中药物活性成分和球磨辅料的质量比是500：（1-500）。例如，当所述药物活性成分为γ-氨基丁酸时，所述辅料为氯化钙，并且γ-氨基丁酸和氯化钙的质量比是1:1。当所述药物活性成分为5-氟尿嘧啶时，所述辅料为PVP K30，并且5-氟尿嘧啶和PVP K30的质量比是1:1；