[发明专利]3，4-二羟基肉桂酸酯类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属天然产物及药物化学领域，公开了含2，4‑噻唑烷二酮（TZD）基团的3，4‑二羟基肉桂酸（咖啡酸）酯类衍生物及其制备方法和应用。其制备方法：在2，4‑TDZ的5位进行插烯，3位N上引入不同的羟基侧链，得到的醇与被保护的肉桂酸羧基部位进行酯化，得到肉桂酸酯，该肉桂酸酯在过量的三氟乙酸中脱除Ph‑OH保护基得到3，4‑二羟基肉桂酸衍生物。该类化合物具有良好的抗肿瘤活性、抗氧化活性和水溶性，可用于制备抗肿瘤药物，临床用于治疗胃癌、食管癌、乳腺癌、肺癌等疾病。其结构通式如下：。

技术领域

本发明涉及天然产物及药物化学领域，具体涉及新型3，4-二羟基肉桂酸衍生物类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

咖啡酸别名3,4-二羟基肉桂酸(Caffeic acid，简称CA)，是一种天然存在的酚酸，广泛存在于植物种子、咖啡、蔬菜、葡萄及橄榄油中，也存在于当归、川茸等中药材中，目前在药物化学、化妆品、食品等领域较为广泛应用。咖啡酸具有抗氧化、抗肿瘤、抗菌等多种生物活性，其活性部位在于双键和两个酚羟基。咖啡酸在常见溶剂中溶解性和稳定性较低，这限制了它的应用，因此将咖啡酸与一些脂溶性较强的分子结合，既保留生物活性又增强了亲脂性，从而扩大其应用范围。噻唑烷二酮(TZD)作为一类重要的结构单元，其衍生物具有抗糖尿病、抗菌、抗病毒等多种药理活性，将其引入先导化合物中能普遍提高化合物的生物活性。

通过酯化反应将3，4-二羟基肉桂酸与含噻唑烷二酮结构单元的卤代醇连接，合成系列新化合物，并对合成的系列衍生物进行活性测试和筛选，对进一步开发具有自主知识产权的创新药物具有重要意义。目前尚未见相关报道。

发明内容

本发明目的在于提供一系列3，4-二羟基肉桂酸酯类衍生物，提高其抗肿瘤作用，为其在临床上的应用提供可能。

本发明的另一目的在于提供其制备方法及在制备抗肿瘤药物的应用。

为实现本发明目的，本发明将3，4-二羟基肉桂酸的羧基部位进行酯化得到系列衍生物，增强了其抗肿瘤活性。

本发明提供的3，4-二羟基肉桂酸酯类衍生物的结构通式I如下所示：

其中n为1-7；R为直链或含支链C1-C10烷基，苯基或取代的苯基，苯环上的取代基为单取代或多取代，被C1-C3烷基、卤素、甲氧基、氮甲基取代。

优选：n为1-4；R为直链或含支链的C1-C8烷基；R为苯基或被C1-C3烷基、卤素、甲氧基、氮甲基单取代或多取代的苯基。

优选：n为1-2；R为直链或含支链的C1-C8烷基；R为苯基或被氟、氯、溴、甲基、氮甲基、甲氧基单取代或双取代的苯基。

进一步优选：n＝1-2，R为以下取代基：

本发明所述的3，4-二羟基肉桂酸酯类衍生物通过如下合成路线得到：

1、2,4-噻唑烷二酮(a)在甲醇为溶剂，哌啶为催化剂，回流条件下与 R取代的醛类化合物发生插烯反应得到化合物b。

2、将中间体b溶解在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，在碱性(KCO₃或KOH)及相转移催化剂(四丁基溴化铵或四丁基氟化铵)条件下与卤代醇类化合物进行取代反应，柱色谱纯化得到中间体c。

3、以3，4-二羟基肉桂酸(d)为原料，丙酮为溶剂，与2，2-二甲氧基丙烷反应，得到化合物e。

4、将中间体c溶于二氯甲烷中，以DCC(二环己基碳二亚胺)和DMAP (4-二甲氨基吡啶)作为催化剂与e发生酯化反应，柱色谱纯化得到中间产物f。