[发明专利]一种SOX2靶向药物抑制肺癌干细胞增殖的应用

说明书

本发明提供了一种SOX2靶向药物抑制肺癌干细胞增殖的应用，所述SOX2靶向药物为半枝莲提取物，所述SOX2靶向药物通过靶向抑制SOX2干扰肺癌干细胞增殖及其多药耐药性，且该药物具有毒副作用可耐受并容易口服和吸收通过细胞增殖、细胞凋亡、细胞周期阻滞实验证明本发明的多肽可以有效抑制肿瘤干细胞的增殖，而且该药物在高剂量下对小鼠没有明显的组织损伤或者毒性。

技术领域

本发明涉及一种SOX2靶向药物抑制肺癌干细胞增殖的应用，具体涉及半枝莲提取物通过靶向结合干细胞转录因子SOX2在体内外抑制肺癌细胞生长并干扰干细胞增殖的应用。

背景技术

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。临床上常规治疗手段包括手术切除、靶向治疗、免疫治疗和放化疗。个体化靶向治疗如EGFR、ALK抑制剂虽然取得了良好的治疗效果，突变EGFR和ALK携带病人只占NSCLC患者的约15％，且多数患者用药1年后仍会产生耐药性。近年开展的免疫疗法虽取得了巨大进展，仍缺乏灵敏和特异的疗效预测指标，且免疫耐药的问题仍需克服。晚期或转移性肿瘤以及靶向和免疫治疗无效的病人对常规化疗药物极易产生原发或继发耐药。因此，探索克服或延缓肿瘤耐药产生的新策略具有重要的临床和社会价值。

肿瘤干细胞是肿瘤复发和耐药发生的重要原因，具有以下生物学特性：无限增殖和分化潜能；多重耐药性和早期转移能力；表达与干细胞相关的分子标记和信号通路。干细胞转录因子SOX2(SRY related HMG box-2)是维持胚胎干细胞及多种组织干细胞自我更新和增殖能力的关键物质。SOX2基因的异常表达与多种癌前病变及肿瘤细胞的恶性生物学行为密切关联。研究提示，下调肺癌干细胞内SOX2表达水平能够在体内外有效抑制其成瘤和转移能力。Hoechst 33342染色显示，与亲本细胞相比，SOX2在具有肿瘤干细胞特性的肺腺癌侧群细胞内表达水平较高，敲除SOX2表达可有效抑制癌细胞体内增殖和成瘤。

靶向SOX2上游调控分子的抑制剂(如TGFβ、Hedgehog通路组份、FGFR和EGFR等)虽然间接抑制了SOX2表达，这些药物的特异性较差，伴随着严重的临床副作用，如乏力、嗅觉丧失、关节疼痛等。通过基因手段对SOX2转录和翻译水平的修饰分子容易降解，尚不能用于临床。目前，仍没有直接靶向SOX2的抑制剂或小分子化合物。

中医药治疗恶性肿瘤具有增效减毒、缓解症状、改善生活质量、延长生存期的作用，临床常表现为患者长期带瘤生存，这常是中药治疗的优势所在，但是其具体机理仍然属于未知。半枝莲，别名通经草、并头草、牙刷草、小韩信草、小耳挖草等，性味功用辛、苦，寒。归肺、肝、肾经，清热解毒，化瘀利尿。已有研究表明半枝莲具有一定的抗肿瘤作用,可用于原发性肝癌的治疗,刘寄奴、板蓝根等同用。而且有一定的抗乙肝病毒作用,可用于乙型肝炎患者，但是其具体机理未知。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供半枝莲提取物通过靶向结合干细胞转录因子SOX2在体内外抑制肺癌细胞生长并干扰干细胞增殖的应用。

本发明提供了半枝莲提取物或其药学上可接受的衍生物在制备抗肺癌药物中的用途。

其中，所述抗肺癌药物为细胞毒类药物或细胞诱导剂类药物。

本发明中所述细胞诱导剂类药物是指诱导恶性肿瘤细胞向着恶性程度、干性表型降低，分化更成熟、对药物敏感性增加等有利于肿瘤治疗的方向发展的药物，包括启动肿瘤细胞程序性死亡，降低肿瘤干细胞干性，诱导恶性肿瘤细胞或干细胞分化为正常细胞或横向分化为正常细胞的药物。

进一步地，所述细胞诱导剂类药物是细胞分化诱导剂类药物或细胞凋亡诱导剂类药物。

更进一步地，所述细胞分化诱导剂类药物是诱导肿瘤细胞或肿瘤干细胞分化为良性细胞或横向分化为正常细胞的药物；或者是降低肿瘤干细胞干性的药物。

更进一步地，细胞凋亡诱导剂类药物是肿瘤细胞凋亡诱导剂类药物或肿瘤干细胞凋亡诱导剂类药物。