[发明专利]环二核苷酸修饰铝纳米粒疫苗佐剂-传递系统

说明书

本发明涉及一种环二核苷酸修饰铝纳米粒疫苗佐剂‑传递系统，是一种基于铝纳米粒的疫苗载体，其是采用环二核苷酸(CDN)修饰铝纳米粒，用作疫苗佐剂‑传递系统(VADS)。所述的环二核苷酸为环二单磷酸鸟苷分子(c‑di‑GMP，cyclic dimeric guanosine monophosphate)，环二单磷酸腺苷分子(c‑di‑AMP，cyclic dimeric adenosine monophosphate)，或环单磷酸鸟‑单磷酸腺苷分子(cGAMP，cyclic GMP‑AMP)。

技术领域

本发明属于生物制剂领域，是一种基于环二核苷酸修饰铝纳米粒构建的新型疫苗佐剂-传递系统，即一种环二核苷酸修饰铝纳米粒疫苗佐剂-传递系统，包括组成、制备方案和应用。

背景技术

疫苗是能够诱导机体产生抗体的免疫原物质，是用于防治传染性疾病、肿瘤、自身免疫性疾病的生物制剂。目前疫苗从主要成分性质上分类，包括如下5种类型。1)灭活疫苗：是采用物理或化学方法直接杀灭病原体，再添加适当辅助成分制成疫苗制剂。此种疫苗进入机体后不能生长繁殖，对机体刺激时间短，要获得持久免疫力需多次重复接种，或加入疫苗佐剂。2)减毒活疫苗：用人工定向诱变方法消除病原体致病性，或从自然界筛选出无毒力的活微生物制成活疫苗。如卡介苗(BCG，结核病)、麻疹疫苗、脊髓灰质炎疫苗(小儿麻痹症)等。接种后在体内有生长繁殖能力，接近于自然感染，可激发机体对病原的持久免疫力。减毒活疫苗的免疫诱导效果较好，但存在基因突变产生致病性的风险，安全性较差。3)核酸疫苗：包括RNA、DNA两种疫苗，是将蛋白抗原的表达基因克隆在表达载体上，注入体内，使其抗原在体内表达后激发机体产生免疫反应，也存在安全性较低等弱点。4)类毒素(外毒素)：是将细菌外毒素经处理消除毒性而保留免疫原性，成为类毒素，通常加适量磷酸铝和氢氧化铝制备为疫苗制剂。常用的类毒素疫苗有白喉、破伤风等类毒素制剂等，一般用作治疗目的。5)亚单位疫苗(纯抗原组分疫苗)：将诱导机体产生免疫的病原体抗原制备为疫苗。亚单位疫苗免疫原性低，需要疫苗佐剂-传递系统。

各种不同类型疫苗各具特点与优势，但也均存在自身缺陷，概括而言突出表现为以下两方面。1)安全性问题，主要表现在疫苗变异或恢复致病性，而发展亚单位疫苗是提高疫苗安全性有效措施，但亚单位疫苗免疫诱导效力较弱。2)效力问题，尤其是亚单位疫苗，由于只含有抗原成分，缺乏病原体原有的保护成分、病原体相关分子模式等，免疫诱导效力较弱。

针对上述安全性及效力两个问题，疫苗研究人员发展了一些应对策略。1)发展新型佐剂系统(adjuvant system,AS)：除传统佐剂铝盐外，皂角苷，角鲨烯，肠毒素，霍乱毒素，CpG-ODN，cGAMP，乳剂，脂质体等均为目前积极研究的新佐剂。多种成分组合形成的佐剂系统，正成为提高疫苗效力的新策略。2)发展疫苗佐剂-传递系统(Vaccine Deliverysystem,VDS)：即构建兼具佐剂、传递功能的疫苗载体，例如，采用能够激活固有免疫应对成分修饰的脂质体、乳剂、高分子/无机纳米粒、免疫刺激复合物、病毒样颗粒、外膜囊泡、病毒体，以及微针等。这些VADS有效地保护了疫苗抗原(Ag)，提高了疫苗免疫诱导效率。

综上所述，经过多年发展疫苗研究取得了显赫成果，有效地维护了人类健康，现有疫苗也存在一些不足，在安全性、疫苗诱导效力、稳定性方面，有待于进一步提高。有鉴于此，本专利以传统佐剂铝盐(Alum)为基础，发展一种多功能铝纳米粒(简称纳米铝)新型疫苗佐剂-传递系统(VADS)。

发明内容

本发明的目的是提供一种环二核苷酸修饰铝纳米粒疫苗佐剂-传递系统，为了克服一些疫苗免疫诱导效力较弱的问题，本发明采用环二核苷酸共修饰铝纳米粒，用作疫苗佐剂-传递系统。

本发明是采用如下技术方案实现的：一种环二核苷酸修饰铝纳米粒疫苗佐剂-传递系统，采用环二核苷酸(CDN)修饰铝纳米粒，用作疫苗佐剂-传递系统(VADS)；