[发明专利]匹卡莫德在制备治疗糖尿病视网膜病变药物中的应用

说明书

本发明涉及眼科治疗药物领域，具体是匹卡莫德在制备治疗糖尿病视网膜病变药物中的应用。本发明优点在于：本发明提供了PG545在制备治疗糖尿病视网膜病变药物中的应用，解决目前无糖尿病视网膜病变有效方法的问题。PG545为腹腔内注射，避免了多次玻璃体内注射可能引起的眼内并发症，如眼内高压和眼内炎。PG545减缓糖尿病小鼠的体重增加及空腹血糖水平。PG545腹腔内注射缓解糖尿病导致的视网膜水肿和炎症细胞浸润。PG545腹腔内注射降低糖尿病小鼠视网膜组织中促炎因子IL‑1β和TNF‑αmRNA和蛋白水平。此外，PG545降低高糖条件下人视网膜内皮细胞的通透性。

技术领域

本发明涉及眼科治疗技术领域，具体地说，是一种小分子乙酰肝素酶抑制剂——匹卡莫德在制备治疗糖尿病视网膜病变药物中的应用。

背景技术

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种代谢性疾病，糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是常见的DM慢性并发症之一，也是导致工作年龄人群失明的主要原因之一。DR严重影响DM患者的生活质量，同时给社会和家庭带来沉重的经济负担。我国大陆糖尿病人群DR患病率为17.8％～ 29.2％，其中非增殖性糖尿病视网膜病变(non-proliferative diabetic retinopathy， NPDR)为13.6％～26.3％，增殖性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)为1.9％～4.2％。NPDR是DR的早期表现，在此阶段，参与维持血视网膜屏障(blood retinal barrier，BRB)的周细胞发生凋亡，内皮细胞发生损伤，并启动微血管改变的级联反应包括微动脉瘤和毛细血管闭塞。 PDR是DR的晚期表现，其中进行性视网膜缺血导致血管生成因子的产生如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，通常也指血管内皮生长因子-A(vascularendothelial growth factor-A，VEGF-A)，伴有新血管沿着视网膜和玻璃体液界面生长。在PDR中，视网膜新生血管形成和随后的视网膜表面的纤维化经常引起纤维血管、牵引性视网膜前膜的形成，导致视力威胁并发症包括牵引性视网膜脱离和最终视力丧失。目前虽然已有聚焦于DR的大量基础及临床研究，DR的细胞及分子机制仍然尚未完全明确。由于DR初期无明显可检测的表现，通常DR只能在进展期得到诊断。一旦DR开始病理学进展，严格的血糖控制可以略微改善视网膜功能，然而这既不能保证疾病的消退，也不能阻止症状学的进展。因此对DR的治疗策略进行深入研究势在必行。

DR的发病机制错综复杂，目前尚未完全揭示。但之前的研究表明在链脲霉素诱导的大鼠糖尿病模型中，其视网膜内肝素酶表达增高，并且与VEGF的表达增高相关(Ma P,LuoY,Zhu X,Li T,Hu J,Tang S.Retinal heparanase expression in streptozotocin-induced diabetic rats.Can J Ophthalmol 2010； 45(1):46-51.)。此外，在高糖刺激的人视网膜微血管内皮细胞中，胞核中的肝素酶直接与VEGF启动子结合，促进VEGF的基因转录(Hu J,Wang J,Leng X, Hu Y,Shen H,Song X.Heparanase mediates vascularendothelial growth factor gene transcription in high-glucose human retinalmicrovascular endothelial cells. Mol Vis 2017；23:579-87.)，这些研究表明肝素酶可能通过促进高糖条件下视网膜微血管内皮细胞中VEGF的转录，从而参与DR的发生与发展。肝素酶是哺乳动物中唯一能够切割和降解细胞外基质的重要结构成分-硫酸乙酰肝素(heparan sulfate，HS)的酶，而HS是细胞因子和生长因子的储存之地。