[发明专利]一种炔诺酮醋酸酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种炔诺酮醋酸酯的制备方法，属于药物的制备加工技术领域。该方法以19‑去甲‑4‑雄烯二酮为起始原料，经保护、炔化、水解、酯化4个步骤，制备得到本发明所述的炔诺酮醋酸酯。本发明所述炔诺酮醋酸酯的制备方法通过改进传统工艺的不足，反应条件温和，减少了杂质的形成；本发明方法总体的转化率高，操作简便，适于工业化生产，具有广阔的市场前景。

技术领域

本发明涉及药物的制备技术领域，具体涉及一种炔诺酮醋酸酯的制备方法。

背景技术

炔诺酮醋酸酯，英文名为Norethisterone Acetate，化学名为17α-乙炔基-17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮17-醋酸酯，系19-去甲基睾酮衍生物，是一种口服有效的孕激素，能抑制下丘脑促黄体释放激素的分泌，并作用于腺垂体，降低其对促黄体释放激素的敏感性，从而阻断促性腺激素的释放，产生排卵抑制作用，因此主要与炔雌醇合用作为短效口服避孕药。

《全国原料药工艺汇编》中收录的炔诺酮合成方法，以19-去甲-4-雄烯二酮为起始原料，直接炔化得到炔诺酮，其合成路线如下：

该方法需要用甲苯脱水来生产乙炔钾，能耗较高，且3位酮基也会发生炔化反应，会得到较大的3-位炔化杂质，该杂质难以精制除去，提纯困难，且该方法不适合工业化生产。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种条件温和的炔诺酮醋酸酯制备方法。

本发明的目的是通过以下方式来实现的：一种炔诺酮醋酸酯的制备方法，该方法的制备路线如下：

其中R代表CH₃O,CH₃CH₂O或吡咯烷基，

具体包括如下步骤：

1)保护反应：将19-去甲-4-雄烯二酮(1)加入到有机溶剂A中，加入原甲酸三酯，酸性催化剂，控制温度20～60℃搅拌反应，反应结束后，加入碱A，降温至-10～5℃，过滤，干燥，得到中间体2；

2)炔化反应：将步骤1)中得到的中间体(2)溶于有机溶剂B，加入碱B，通入乙炔，控制0～50℃搅拌反应，反应结束后，加酸溶液A中和，浓缩，加水水析，过滤，得到中间体3。

3)水解反应：将步骤2)中得到的中间体(3)溶于有机溶剂C，加入酸溶液B，控制0～50℃搅拌反应，反应结束后，加入碱C中和，浓缩，加水水析，过滤，干燥，得到中间体4。

4)酯化反应：将步骤3)中得到的中间体(4)经酯化反应后得到炔诺酮醋酸酯，具体的酯化反应方法如下：

将步骤3)中得到的中间体(4)溶于有机溶剂D，加入催化剂，缚酸剂，酯化试剂，控制0～50℃搅拌反应，反应结束后，水洗，浓缩，加水水析，过滤，精制，干燥，得到炔诺酮醋酸酯；

或，

将步骤3)中得到的中间体(4)溶于有机溶剂D，加入醋酸，催化剂，脱水剂，控制0～50℃搅拌反应，反应结束后，浓缩，加水水析，过滤，精制，干燥，得到炔诺酮醋酸酯。

进一步，步骤1)中所述有机溶剂A为无水甲醇、无水乙醇、吡咯烷中的至少一种，其体积用量为底物19-去甲-4-雄烯二酮(1)的1～20倍；所述原甲酸三酯为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，其体积用量为底物19-去甲-4-雄烯二酮(1)的1～5倍；所述酸性催化剂为对甲苯磺酸、吡啶溴氢酸盐、吡啶盐酸盐中的一种，其重量用量为底物19-去甲-4-雄烯二酮(1)的0.01～0.2倍；所述碱A为吡啶、三乙胺中的一种，其体积用量为底物19-去甲-4-雄烯二酮(1)的0.01～0.2倍。