[发明专利]一种卡泊三醇杂质化合物的制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种卡泊三醇杂质化合物的制备方法，以(Z)‑2‑((3S,5R)‑3,5‑二(叔丁基二甲基硅氧基)‑2‑亚甲基亚环己基)乙基二苯基磷氧为原料，在四氢呋喃中与四丁基氟化铵反应，随后再发生斯文氧化、还原反应等得到一种卡泊三醇杂质化合物，最后结晶得到得到(Z)‑2‑((3S,5S)‑3,5‑二(叔丁基二甲基硅氧基)‑2‑亚甲基亚环己基)乙基二苯基磷氧，该制备方法工艺简洁、对设备要求不高、得到的产品标定含量高的优点，其对于药品质量的把控具有指导性意义。

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种卡泊三醇杂质化合物的制备方法及其应用。

背景技术

卡泊三醇是一种合成的维生素D衍生物，能抑制皮肤细胞(角朊细胞)的过度增生和诱导其分化，用于成人患者的寻常性银屑病(牛皮癣)，是局部治疗银屑病的一线药物。目前已在包括美国、中国、欧洲、日本等80多个国家和地区上市。

目前文献报道卡泊三醇合成方法主要有链式合成和汇聚式合成两种方式：

1、文献Tetrahedron.1987,43(20),4609～4619.报道路线为链式合成，路线如下：

以维生素D2为原料通过SO2双键保护及TBS保护，用碳酸氢钠脱二氧化硫，在进行1α-羟基化，在进行SO2双键保护，然后进行氧化及碳酸氢钠脱二氧化硫得到中间体，再进行Wittig反应、手性还原，最后光照转型及脱保护得到。

2、文献Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology,2010,vol.121,#1-2,p.68–70.报告路线为汇聚式合成，路线如下：

化合物1与化合物2发生Witting-Horner反应得到化合物3，再经过脱保护，精制得到。化合物2中存在一种手性异构体，该手性异构体会与化合物1发生Witting-Horner反应，再经过脱保护，生成3β-卡泊三醇，其将影响药品质量，根据ICH中提到质量源于设计，因此需要得到高纯度的杂质对照品，对目标药品质量进行把控。

发明内容

本发明为了解决上述问题，提供了一种卡泊三醇杂质化合物的制备方法，工艺简洁、对设备要求不高、得到的产品经标定含量高的优点，其对于药品质量的把控具有指导性意义。

本发明目的之一在于提供一种卡泊三醇杂质化合物的制备方法，具体技术方案为：

一种卡泊三醇杂质化合物的制备方法，具体的，所述杂质化合物的结构式如式Ⅴ所示，所述的制备方法步骤如下：

步骤1)以式I化合物为原料，在四氢呋喃中与四丁基氟化铵反应，得到式II化合物；

步骤2)所述式II化合物在二氯甲烷中发生斯文氧化，得到式III化合物；

步骤3)所述式III化合物在还原剂作用下发生还原反应得到式IV化合物；

步骤4)所述式IV化合物与叔丁基二甲基氯硅烷反应得到卡泊三醇杂质式V化合物。

进一步地，所述式I化合物与四丁基氟化铵摩尔比为1:0.5～0.8。

优选的，式I化合物与四丁基氟化铵摩尔比为1:0.8。

进一步地，所述式I化合物与四丁基氟化铵反应温度为40℃～70℃。

进一步地，所述步骤2)中反应温度为-80℃～-60℃。

进一步地，所述步骤3)中还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或两种。

优选的，所述步骤3)中还原剂为硼氢化钠。