[发明专利]舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法

说明书

本发明公开了一种舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，包括以下步骤：取舒更葡糖钠的水溶液，在惰性气体保护下加热搅拌，使舒更葡糖钠的水溶液中引起浊度的物质和/或会形成可见异物的物质得以析出，过滤，去除舒更葡糖钠的浊度和可见异物。本发明的去除方法操作简单方便、成本低廉、去除效果显著、产品质量稳定且可工业化应用，高效解决了目前诸如冻干，喷雾干燥、不良溶剂结晶、减压蒸干后粉碎等造成的舒更葡糖钠澄明度和可见异物的技术问题，提高了舒更葡糖钠成品的质量安全性。

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及一种舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，尤其涉及一种舒更葡糖钠注射液(舒更葡糖钠的水溶液)浊度和可见异物的去除方法。

背景技术

舒更葡糖钠是一种γ-环状糊精的衍生物，是一种具有选择性的肌松剂拮抗药，最早由欧加农公司开发，该公司在2007年被先灵葆雅公司(Schering-Plough)收购，2009年先灵葆雅与默克(Merck)合并。目前舒更葡糖钠为默克拥有并销售，其分子化合物的结构如下：

舒更葡糖钠作为一种注射用原料药，在水中溶解度较大。现有技术对于舒更葡糖钠的结晶方法主要为将不良溶剂向舒更葡糖钠的水溶液中滴加，使水中的舒更葡糖钠析出。公开号为CN107400182的中国专利文献报道了一种向舒更葡糖钠水溶液中滴加甲醇、乙醇等醇类，使得舒更葡糖钠析出的方法。该方法操作简单，成本较低，但是以醇作为溶剂结晶，会导致最终舒更葡糖钠产品的水溶液出现微量不溶物，产品澄清度不合格。不溶性物质在舒更葡糖钠存放过程会聚集为白点物质，形成可见异物。公开号为CN109053933A的中国专利文献报道了一种向舒更葡糖钠水溶液中滴加四氢呋喃、二氧六环类溶剂、使得舒更葡糖钠析出的方法，该方法产品澄清度合格，但是有氧化杂质生成，导致产品有关物质不合格，而且四氢呋喃、二氧六环等溶剂很难通过常规干燥方式除去。公开号为CN110615860A的中国专利文献报道了一种先将水溶液浓缩到一定浓度，再将其放托盘中真空干燥的方法，该方法降低了残留溶剂，澄清度也合格，但是该方法不适合工业化生产，干燥后的产品结块，经粉碎后澄清度不合格。

根据现有技术的报道，大部分研究重点都集中在舒更葡糖钠产品的纯化上，通过纯化来去除产品有关物质(如副产物等杂质)。但是，申请人发现，环糊精类物质在某些条件下(例如与有机溶剂共存、粉碎等)会发生空间立体构型的变化，生成水不溶性物质(浊度物质)和可见异物。就注射剂而言，水不溶性物质或者可见异物若注射入人体血液中，有可能会堵塞毛细血管，引起血栓，造成严重不良反应，甚至威胁病人生命安全。因此，急需开发一种有效去除舒更葡糖钠浊度和可见异物的方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的不足，特别是现有技术在舒更葡糖钠浊度和可见异物去除方面的研发空白，提供一种操作非常简单方便、成本低廉、去除效果显著、产品质量安全稳定且可工业化应用的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，该去除方法可保证产品的质量高且稳定，避免了现有工艺对制剂产生的澄清度和可见异物方面的技术问题。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案。

一种舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，包括以下步骤：取舒更葡糖钠的水溶液，在惰性气体保护下加热搅拌，使舒更葡糖钠的水溶液中引起浊度的物质和/或会形成可见异物的物质得以析出，过滤，去除舒更葡糖钠的浊度和可见异物。

上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，优选的，所述加热的温度为30℃～100℃。

上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，更优选的，所述加热的温度为70℃～90℃。

上述的舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法，优选的，所述加热搅拌为加热升温并保温搅拌，所述保温搅拌的时间为0.1h～36h，所述保温搅拌的速度为20r/min～2000r/min。加热升温是指加热升温至上述的30℃～100℃，更优选70℃～90℃。