[发明专利]咖啡酸文拉法辛及制备方法和其组合物与用途

说明书

本发明属于医药技术领域，具体公开了咖啡酸文拉法辛及制备方法和其药物组合物与用途。具体而言，本发明公开了咖啡酸文拉法辛固体物质状态，咖啡酸与文拉法辛二者以1:1的摩尔比形成盐；咖啡酸文拉法辛固体物质样品的制备方法；利用咖啡酸文拉法辛物质作为活性成分在制备抗抑郁、降血糖、降血脂、抗菌、抗肿瘤、止痛药物中的应用。

技术领域

本发明公开了咖啡酸文拉法辛及制备方法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了一种咖啡酸与文拉法辛形成的盐；咖啡酸文拉法辛的制备方法；咖啡酸文拉法辛作为药物活性成分在制备抗抑郁、降血糖、降血脂、抗菌、抗肿瘤、止痛药物中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

药物成盐是指活性药物分子以酸或者碱的形成存在，可以与相应的碱或者酸以一定比例，通过盐键作用力形成的对应的盐。药物通过成盐，一方面可以改善其理化性质，提高活性分子的稳定性和可加工性能，提高其成药性，另一方面可以通过协同作用或拮抗作用达到更好的治疗效果。对于创新药物而言，通过成盐技术，可以改善药物的溶解度，改善依从性，提高其稳定性，减少其不良反应，同时还可以利用成盐来延长药物的专利保护期或规避其专利保护，提高药品的创新性和市场竞争力。

本发明采用文拉法辛作为活性物质，其化学名称为(±)-1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己醇，分子式为C₁₇H₂₇NO₂，结构式如a所示。发明中采用的有机酸为咖啡酸，分子式为C₉H₈O₄，结构式如b所示。

文拉法辛(Venlafaxine，商品名：怡诺斯或博乐欣)为苯乙胺衍生物，是二环类非典型抗抑郁药。文拉法辛最早是由美国惠氏公司1993年研发，用于治疗各种抑郁症，作用于中枢神经系统，有抗抑郁作用，文拉法辛为5-羟基色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)双重再摄取抑制剂，微弱抑制DA的重摄取，对毒覃碱、胆碱能、组胺及α1-NA受体几乎无亲和力。临床常用其盐酸盐。适用于各种抑郁症和广泛性焦虑症。

理化性质记载文拉法辛为白色粉末，在水中难溶。通过国内外专利和文献检索得知，L.Tessler于2004年报道了文拉法辛消旋体的晶体结构^[1]，van Eupen报道了文拉法辛的3种多晶型^[2]。已知的文拉法辛的盐有10种，包括文拉法辛盐酸盐^[3,4]、文拉法辛苯磺酸盐一水合物^[5]、文拉法辛氢溴酸盐^[6]、文拉法辛糖精盐^[7]、文拉法辛香豆酸盐、文拉法辛阿魏酸盐、文拉法辛草酸盐、文拉法辛水杨酸盐、文拉法辛富马酸盐和文拉法辛柠檬酸盐^[8]等。国内专利CN109535017A报道了一种盐酸文拉法辛的制备方法^[9]。

本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种咖啡酸文拉法辛固体物质状态和制备方法。本发明还发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种咖啡酸文拉法辛物质，其具有抗抑郁以外的新的药理活性，优选降糖活性。

本发明的研究目的是从文拉法辛固体物质存在状态研究入手，通过成盐筛选技术、生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现文拉法辛盐型固体物质存在种类、状态特征和新药理活性。将盐型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有新药理活性和临床疗效的文拉法辛的药用盐型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从文拉法辛新盐型固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。

发明内容

本发明解决的技术问题之一：提供一种咖啡酸文拉法辛，及其存在状态和表征方式。

本发明解决的技术问题之二：提供咖啡酸文拉法辛的制备方法。

本发明解决的技术问题之三：提供含有咖啡酸文拉法辛纯品、或含有任意非零比例咖啡酸文拉法辛的混合固体物质及其药物组合物。