[发明专利]苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用

说明书

本发明提供了苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用，属于化学医药领域。该苯二氮卓类化合物是式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物。本发明化合物的静脉镇静麻醉效果佳，其麻醉效果与瑞马唑仑相当，甚至优于瑞马唑仑，具体表现在有效剂量显著降低、持续时间和恢复时间显著减少。同时在大、小鼠尾静脉麻醉模型中，本发明化合物相比瑞马唑仑苏醒质量得到显著提高。本发明化合物麻醉时起效快、持续时间短、苏醒快、耐受性良好，可用于麻醉诱导、麻醉维持和日间手术麻醉，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用。

背景技术

咪达唑仑是最常用的苯二氮卓类药，安全性较好，主要是通过结合中枢γ-氨基丁酸(GABAA)受体而发挥作用。起效较为迅速，具有降低颅内压以及脑代谢的作用，常用于麻醉前给药、全麻醉诱导和维持、椎管内麻醉及局部麻醉时辅助用药、诊断或治疗性操作如心血管造影、心律转复、支气管镜检查、消化道内镜检查等时、ICU病人镇静。但由于其代谢依赖于肝脏及肾脏，长时间持续输注会造成药物在体内蓄积，通常出现过度镇静、呼吸循环抑制、药物耐受等不良反应，并且对于肝肾功能障碍患者不能长时间使用。

瑞马唑仑(Remimazolam)的母体结构是咪达唑仑，是一种超短效静脉注射苯二氮卓镇静剂/麻醉剂，作用于GABA受体，特别是GABA-α。该药结合了咪达唑仑的安全性与异丙酚(丙泊酚)的有效性，在人体中，Remimazolam被组织酯酶迅速代谢成无活性代谢物，并且不被细胞色素依赖性肝脏途径代谢，是一种超短效苯二氮卓类药物，其作为静脉全身麻醉药物，具有起效快、持续时间短、苏醒快和耐受性良好的特点。瑞马唑仑用于麻醉诱导、麻醉维持和日间手术麻醉，相比其他产品在应用于伴有心血管疾病、呼吸系统疾病、肝病以及老年患者时具有一定的优势。

但相关报道瑞马唑仑相比其他镇静药物效价较低，临床应用时需提高用药剂量，增加潜在的毒性；同时瑞马唑仑的游离碱结构不稳定，副产物具有相当的毒性，并会进一步影响体内药物代谢酶活性，造成持续用药时血药浓度偏高和药物蓄积等问题。因此期望开发出安全性更好、效价更高的新型超短效镇静麻醉类药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用。

本发明提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其共晶、或其组合物：

其中，

R₁选自氢、短链烃基、C_3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R₁为短链烃基或氢；

R₂选自氢、短链烃基、C_3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的短链烃基、环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子，优选R₂为氢或短链烃基；

或者R₁和R₂构成C_3-10环烷基或3～10元杂环基，所述的环烷基或杂环基被0～4个选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、短链烷基、或烷氧基的取代基取代，且所述的杂环中包括1～3个选自N、O、或S的杂原子；

M不存在或选自O、S、NH或C_1-5亚烷基，所述的亚烷基被0～4个选自卤素、三氟甲基、C_1～6烷氧基的取代基所取代，优选M为O；