[发明专利]基于核酸材料负载铂类药物结合物、铂类药物递送系统及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种基于核酸材料负载铂类药物的结合物，其特征在于，包括集生物功能和运输载体于一体的嵌段功能核酸骨架与接枝在所述核酸骨架上的铂类前药分子，所述接枝通过所述嵌段功能核酸骨架修饰的硫代磷酸酯基团与所述铂类前药分子上修饰的可与硫代磷酸酯发生亲电反应的基团进行反应实现。

2.根据权利要求1所述的基于核酸材料负载铂类药物的结合物，其特征在于，所述嵌段功能核酸骨架的一端为磷酸二酯键的功能核酸序列，中间有一段碱基的间隔序列，另一端为硫代磷酸酯修饰的核苷酸序列，接枝铂类药物后，利用其双亲性自组装成核酸纳米药物。

3.根据权利要求1所述的基于核酸材料负载铂类药物的结合物，其特征在于，所述铂类前药分子包括顺铂类前药，卡铂类前药，奥沙利铂类前药，奈达铂类前药，环铂类前药，洛铂类前药。

4.根据权利要求1所述的基于核酸材料负载铂类药物的结合物，其特征在于，所述嵌段功能性核酸骨架上，其硫代修饰的位点和数量能够根据需要调整和控制，硫代磷酸酯可在嵌段功能性核酸序列的某一端进行连续修饰，和/或在核酸序列的中间碱基序列选择性跳跃修饰。

5.根据权利要求1所述的基于核酸材料负载铂类药物的结合物，其特征在于，通过固相合成的方法制备嵌段功能性核酸骨架。

6.根据权利要求1所述的基于核酸材料负载铂类药物的结合物，其特征在于，所述铂类前药分子通过简单的酯化或者酰化反应引入可与硫代磷酸酯发生亲电反应的基团。

7.根据权利要求1所述的基于核酸材料负载铂类药物的结合物，其特征在于，所述的修饰在药物分子上并可与硫代磷酸酯发生亲电反应的基团选自以下的一种或几种：1)含溴或含碘的功能性基团；2)马来酰亚胺基团；3)吖丙啶基磺胺基团。

8.根据权利要求1所述的基于核酸材料负载铂类药物的结合物，其特征在于，所述功能性核酸骨架的种类选自脱氧核糖核酸序列、核糖核酸序列或两者结合序列；所述功能性核酸骨架的序列，选自反义核酸序列、核酸适配体序列、核酸酶序列、小干扰RNA、信使RNA、微小RNA、长链非编码RNA、小发夹RNA、用于基因编辑向导RNA、环状RNA中的一种。

9.一种如权利要求1-8任意一项所述的基于核酸材料负载铂类药物的结合物的制备方法，其特征在于，包括：

第一步、制备硫代修饰的功能性嵌段核酸分子；

通过化学反应方法制备含有可与硫代磷酸酯发生亲电反应的基团的铂类药物分子；

以上制备功能性嵌段核酸分子和制备铂类药物分子的步骤没有先后顺序；

第二步、制备功能性核酸接枝铂类药物结合物，将修饰的铂类药物分子和核酸分子加入到有机溶剂或者有机溶剂和水混合溶剂中反应，此反应中的铂类药物分子和硫代磷酸酯基团的比例为5:1-200:1，反应完之后通过特定的DMSO透析除去多余的难水溶的小分子铂类药物，干燥后即可得到功能性核酸-铂类药物结合物。

10.根据权利要求9所述的基于核酸材料负载铂类药物的结合物的制备方法，其特征在于，通过固相合成方法制备硫代修饰的嵌段功能核酸骨架。

11.根据权利要求9所述的基于核酸材料负载铂类药物的结合物的制备方法，其特征在于，所述铂类药物分子包括顺铂前药，所述顺铂前药的修饰采用如下方法：通过过氧化氢与顺铂药物反应得到氧化顺铂前药，进一步与苯甲酸酐反应，用掉一个铂轴向配体，另一个铂轴向配体进一步与碘代乙酸酐反应得到碘代顺铂前药分子。

12.根据权利要求9所述的基于核酸材料负载铂类药物的结合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自如下的一种：超干DMF或者DMF和水的混合溶剂；所述反应的温度和时间是：在40℃-60℃反应，反应时间2h-72h之间。