[发明专利]一种外消旋氯吡格雷的合成方法

说明书

本发明涉及一种外消旋氯吡格雷的合成方法，具体合成方法包括以下步骤：1)将苯甲酰甲酸甲酯、N‑氯代琥珀酰亚胺、醋酸钯、配体、三氟乙酸混合均匀，邻位氯化得到邻氯苯甲酰甲酸甲酯；2)将邻氯苯甲酰甲酸甲酯与2‑噻吩乙胺混合均匀，再加入氰基硼氢化钠和少量乙酸，经还原胺化反应得到2‑(2‑噻吩乙胺基)(2‑氯苯基)乙酸甲酯；3)将2‑(2‑噻吩乙胺基)(2‑氯苯基)乙酸甲酯与多聚甲醛、酸溶液混合均匀，通过环化反应得到外消旋氯吡格雷。本发明合成方法成本低，反应条件温和易控，全程收率约为50％，具有良好的工业化生产前景。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种外消旋氯吡格雷的合成方法。

背景技术

氯吡格雷是法国Sanofi公司的原研药，通常作为一种抗血栓药物。从机理上来说，氯吡格雷是一种二磷酸腺苷抑制剂，可与血小板上的P2Y₁₂受体结合，抑制第一信使ADP的释放，从而可以减少血小板的聚集，防止血栓形成。其在临床上应用非常广泛，具有重要的医学价值和经济价值。

氯吡格雷是一种手性药物分子，可以通过制备消旋氯吡格雷并进行拆分来获得纯品，或者对原料进行手性拆分再分步合成氯吡格雷。关于外消旋氯吡格雷的合成方法有少量报道，比如Sanofi公司在专利US4529596、US5036156和US5204469中分别用α-卤代邻氯苯乙酸甲酯和α-氨基邻氯苯乙酸甲酯与相应的噻吩原料反应得到了消旋的氯吡格雷，然后通过手性拆分即可获得中等收率的氯吡格雷产品。CN100338068公开了一种外消旋氯吡格雷的合成方法，以含取代基的苯甲醛为原料，与四氢噻吩并[3,2-c]吡啶反应制得相应的氯吡格雷及衍生物。这些方法仍然存在使用低熔点四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的缺陷。为避免直接使用此化合物，CN101845050使用四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐来引入噻吩并吡啶基团，以R,S-邻氯扁桃酸为起始原料，经过四步反应并通过后期拆分获得旋光纯氯吡格雷。但是该合成路线中必须使用苯磺酰氯来引入苯磺酸基，而苯磺酰氯性质不稳定，吸收水分后会释放出氯化氢刺激性气体，带来一定的危害。随后，CN102336766公开了一种一锅法制备消旋氯吡格雷的方法，该方法以α-溴代邻氯苯乙酸为起始原料，通过中间过程加入四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐和无机碱来实现一锅法完成消旋氯吡格雷的合成。该方法较为简单，但是四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐市场价格较高，会造成整体成本的上升。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种新的氯吡格雷合成方法，以苯甲酰甲酸甲酯为原料，通过催化剂与配体共同发挥导向作用，将苯甲酰甲酸甲酯的邻位C-H键直接氯化，从而实现重要中间体邻氯苯甲酰甲酸甲酯的制备，而噻吩并吡啶基团的引入，是以廉价的2-噻吩乙胺为原料，并由多聚甲醛提供甲醛源，在酸性水溶液中得以实现。因此本发明所述的外消旋氯吡格雷合成方法，具有原料廉价易得，反应条件温和易控的优点，全程收率接近50％，适合工业规模生产。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：

提供一种外消旋氯吡格雷的合成方法，其合成路线如下：

具体合成方法包括以下步骤：

1)将苯甲酰甲酸甲酯、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、醋酸钯、配体、三氟乙酸溶于溶剂中混合均匀，于30～120℃反应8～48小时，后处理得到邻氯苯甲酰甲酸甲酯；

2)将步骤1)所得邻氯苯甲酰甲酸甲酯与2-噻吩乙胺加入溶剂中搅拌混合均匀，再加入氰基硼氢化钠(NaBH₃CN)和少量乙酸，经还原胺化反应得到2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯；

3)将步骤2)所得的2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯与多聚甲醛、酸溶液加入溶剂中搅拌混合均匀，通过环化反应得到外消旋氯吡格雷。