[发明专利]青环海蛇抗炎活性肽Hydrostatin-SN61及其编码基因和在制药中的应用

说明书

本发明涉及青环海蛇抗炎活性肽Hydrostatin‑SN61及其编码基因和在制药中的应用，属于生物医学领域。青环海蛇抗炎活性肽Hydrostatin‑SN61是一种直链多肽，含有12个氨基酸残基，分子量为1309.45道尔顿，等电点10.2，其基因序列如SEQ ID NO:1所示，多肽全序列一级结构如SEQ ID NO:2所示。本发明的Hydrostatin‑SN61能够明显抑制TNF‑α引起的炎症反应，可以作为制备如结肠炎、类风湿性关节炎等多种复杂炎症疾病或自身免疫性疾病的治疗药物被应用。青环海蛇活性肽Hydrostatin‑SN61具有分子量小、结构简单、人工合成方便、抗炎活性强的特点。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种青环海蛇抗炎活性肽Hydrostatin-SN61及其编码基因和在制药中的应用。

背景技术

肿瘤坏死因子(TNF-α)是参与全身性炎症反应的细胞信号传导蛋白，也是构成急性期反应的细胞因子之一。它主要由活化的巨噬细胞产生，还可以由许多其他细胞类型产生，如CD4+淋巴细胞，NK细胞，中性粒细胞，肥大细胞，嗜酸性粒细胞和神经元细胞。作为一种多效的细胞因子，TNF-α是生物学过程中的关键性调控因子之一，在细胞再生、迁移、炎症和凋亡过程(程序性细胞死亡)等方面都具有作用。TNF-α是许多自身免疫性疾病的炎症介质，例如类风湿性关节炎，炎症性肠病(IBD)和多发性硬化症等。有证据表明，IBD患者的肠粘膜，粪便和血液样本中的TNF-α水平升高，且TNF-α的水平与克罗恩病患者的临床疾病活动性相关(参见文献：B.Ngo,C.P.Farrell,M.Barr et al.“Tumor necrosis factorblockade for treatment of inflammatory bowel disease:efficacy and safety”.Current Molecular Pharmacology,vol.3,no.3,pp.145–152,2010.)。

TNF-α单抗类生物制剂的出现使IBD、类风湿性关节炎等复杂炎症疾病或自身免疫性疾病的治疗方法出现了根本改变。在短期和长期用药过程中，抗TNF治疗均显示出了减轻疾病症状，治愈肠粘膜溃疡，减少住院和手术以及减少糖皮质激素的使用等功效。但并不是所有患者对其治疗反应均相同，高达40％的患者无反应，甚至出现一定的不良反应如感染等，这可能是因为不加区别地阻断细胞因子活性，从而导致宿主抗感染能力下降所致。TNF-α是通过与细胞膜上的相应受体TNFR结合发挥多种生物学功能，TNFR包括TNFR1和TNFR2两种受体，TNF-α主要通过TNFR1传递促炎、凋亡信号，促使机体产生炎症或免疫反应，而TNFR2的主要功能是参与机体增殖与再生。随着对疾病发病机制的深入研究，当前更多的研究是把治疗的靶点转向TNFR。总体上从抗炎角度来说，现在该类药物的研发热点在于通过阻断TNFR1传递的信号通路来封闭TNF-α的生物学功能。

IL-10是一种免疫调节性细胞因子，由不同类型的细胞产生，包括B淋巴细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞和肥大细胞。IL-10同时能抑制T淋巴细胞、单核细胞的功能以及巨噬细胞的活化和效应作用，是一个对大多数造血细胞都有不同影响的细胞因子，其最主要的功能是限制和最终终止炎症反应。目前的研究发现，IL-10参与了IBD的发病过程。IL-10基因缺陷小鼠可自发产生结肠炎(参见文献：Kühn R,J,Rennick D,Rajewsky K,Müller W.Interleukin-10-deficient mice develop chronicenterocolitis.Cell 1993；75:263-274.)。利用IL-10基因敲除小鼠自发性结肠炎疾病模型已被用于研究IBD的发病机制与治疗药物开发。

青环海蛇(Hydrophis cyanocinctus)是记载于《本草纲目》中一种海洋来源的中药，其活性成分主要为蛋白质和多肽，具有抗炎、抗肿瘤、抗血栓、镇痛、降压等功效。