[发明专利]Isopaucifloral F磷酸酯类化合物及其药用用途

说明书

本发明属生物医药技术领域，涉及Isopaucifloral F磷酸酯类化合物及其药用用途，经实验证实，所述的Isopaucifloral F磷酸酯类化合物及其药学上可接受的盐，对骨重建过程的影响是通过促骨形成和减少破骨吸收双模式作用的机制发挥其抗骨质疏松作用的药效，具有生物利用度高、代谢稳定和安全性好的特点，可用于制备新一代的抗骨质疏松药物。

技术领域

本发明属生物医药技术领域，涉及Isopaucifloral F磷酸酯类化合物及其药用用途，具体涉及磷酸酯修饰的天然分子Isopaucifloral F化合物及其在制备抗骨质疏松药物中的用途。

背景技术

现有技术公开了骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种老人与绝经后妇女易得的多病因的全身性的骨骼代谢疾病，它以骨量降低、骨组织微细结构退变导致骨强度下降、骨脆性增加及骨折危险性增大为特征，其临床症状多为骨骼疼痛和骨折。临床实践显示，骨折最常发生在髋部、手腕和脊柱等部位，其中髋部骨折后一年内的死亡率可达20％-24％，严重影响患者的生活质量，甚至生命。据统计，全球的骨质疏松发病率已超过25％，其发病率已跃居常见病、多发病的第7位。世界卫生组织(WHO)认为骨质疏松症是重要性仅次于冠心病的健康问题，它可以发生在任何年龄阶段，任何种族或民族群体，影响着世界上数百万人，特别是随着全球人口老龄化的加剧，人类的健康和经济发展都面临严峻的挑战。因此，如何治疗骨质疏松成为现代医学的研究热点。

临床实践中根据骨质疏松症治疗药物对骨重建过程影响的作用机制将其分为三大类：(1)抑制骨吸收药物，有四种，分别为①以阿仑膦酸钠二磷酸盐，该类药物抑制破骨细胞内的关键酶焦磷酸合成酶，抑制破骨细胞的活性从而抑制破骨细胞介导的骨吸收。然而这类药物强力抑制骨吸收并且半衰期长，长期使用具有的潜在的骨骼毒性(即颚骨坏死和非典型股骨骨折)以及肾毒性，同时患者胃肠道对二磷酸盐类的不耐受也使其临床应用大打折扣；②雌激素补充疗法，用于改善绝经后妇女的骨质疏松症，雌激素的长期使用时会导致患乳腺癌的危险性增加，故在临床上已不做常规治疗药物；③以雷洛昔芬为代表的选择性雌激素受体调节剂，雷洛昔芬在骨骼表现为激动活性，能提高骨矿物质密度，雷洛昔芬的重要缺陷在于它的绝对生物利用度仅为2％；④以狄诺塞麦为代表的降钙素，是一种人源全长的单克隆抗体，靶向结合核因子-Kβ受体活化因子配体(RANKL)，从而抑制破骨细胞的生成，抑制骨吸收；但是由于大多数组织以及免疫系统中普遍存在RANKL，长期使用狄诺塞麦主要是具有多种毒副作用。(2)促骨形成药物：人工合成的甲状旁腺激素相关肽，特立帕肽，为现今临床推荐的唯一有效的骨形成刺激剂，但是特立帕肽价格昂贵，并且需要每天进行皮下注射给药，严重限制了其临床使用，现作为治疗骨质疏松症的二线药。(3)促骨形成同时抑制骨吸收的双模式药物：雷奈酸锶(SR)是目前唯一能够同时减少骨吸收和促进骨形成的双模式的药物，刺激新的骨组织的形成的同时减少骨吸收，该药物能够减少全身骨骼的骨折发生率，治疗效果明显，但是有报道，雷奈酸锶能增加非致命性心肌梗死的发生率促使监管机构重新考虑其疗效与风险，其安全有待进一步提高。

药物长期使用的有效性与安全性是目前临床上抗骨质疏松药研究需要解决的主要难题。因此，研究高效低毒同时减少骨吸收和促进骨形成的双模式抗骨质疏松药物具有重大意义。

本申请的研究团队前期从补肾药用植物金雀根中分离得到多种活性优于白藜芦醇、结构特色的天然多羟基酚类白藜芦醇二聚体，作为选择性雌激素受体调节剂，对骨表现出雌激素样作用，增加骨密度，无不良反应；同时构建了四类天然优势骨架白藜芦醇二聚体类化合物样品库共计500个化合物，并对其中具有类药性优势骨架的苗头化合物尽行了系统的先导化合物发现与成药性研究，经实验显示天然产物Isopaucifloral F可作为雌激素受体ERβ的选择性的激动剂，但存在抗骨质疏松药效不显著的缺陷。

基于现有技术的基础与现状，本发明拟提供一类Isopaucifloral F磷酸酯化合物在用于制备抗骨质疏松药物中的用途。该类化合物安全性高、代谢稳定性好、生物利用度高，且通过减少破骨吸收和促进成骨形成的双模式作用机制发挥抗骨质疏松药效。

发明内容