[发明专利]澜沧黄杉中不同萜类分子间加合物及其制备方法和制药用途

说明书

本发明涉及医药领域，具体涉及从松科(Pinaceae)黄杉属(Pseudotsuga)植物澜沧黄杉(Pseudotsugaforrestii Craib)枝叶中分离得到的结构如下所示的不同萜类分子间Diels‑Alder型加合物及其制备方法和用途。该类化合物经体外活性测试表明具有显著的ATP‑柠檬酸裂解酶(ATP‑citrate lyase，ACL)抑制活性，可制备预防、延缓或治疗由ACL所介导的糖脂代谢紊乱及其他相关疾病药物中，以及为研发糖脂代谢紊乱相关疾病的新型药物提供先导化合物。

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及澜沧黄杉中不同萜类分子间加合物及其制备方法和制药用途，具体涉及从松科植物澜沧黄杉(Pseudotsuga forrestii Craib)的枝叶中制得的不同萜类分子间Diels-Alder型加合物，以及该类化合物的制备方法，及该类化合物在制备作为ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂中的用途，该ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂用于防治ATP-柠檬酸裂解酶(ATP-citrate lyase,ACL)介导的糖脂代谢紊乱相关疾病，如高脂血症、非酒精性脂肪肝、II型糖尿病等。

背景技术

现有技术公开了内源性胆固醇合成是体循环血浆胆固醇的关键来源，线粒体三羧酸循环(TCA cycle)产生的乙酰辅酶A是内源性胆固醇合成的源头底物。通常，三羧酸循环生成的乙酰辅酶A不能直接透过线粒体膜进入细胞浆，而是在线粒体中通过柠檬酸合成酶的作用生成柠檬酸，并通过线粒体膜上的柠檬酸转运体进入细胞质中，随后被分布于内质网上的ATP-柠檬酸裂解酶(ATP-citrate lyase,ACL)水解为乙酰辅酶A和草酰乙酸(Beigneux et al.,J.Biol.Chem.2004,279,9557-9564)；乙酰辅酶A作为胆固醇从头合成的底物，经过33步反应生成胆固醇。研究公开了人体ACL酶蛋白是由4个相同的120KDa亚基组成的同源四聚体，每个多肽链含有1101个氨基残基(Singh et al,J.Biol.Chem.1976,251,5254-5250)；由此可见，ACL与脂肪酸和胆固醇的合成密切相关，其表达的改变与高脂血症(hyperlipidemia)及其所引发的心血管疾病(Cardiovascular Diseases,CVDs)(Burkeetal.,Curr.Opin.Lipidol.2017,28,193-200；Pinkosky et al.,TrendsMol.Med.2017,23,1047-1063)密切相关；同时，甘油三脂的代谢异常也增加糖脂代谢紊乱相关疾病非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD)和II型糖尿病(Type II Diabetes Mellitus,T2DM)的危险因素，因此，ACL还可作为非酒精性脂肪肝和II型糖尿病的潜在治疗靶点(Armstrong et al.,Hepatology2014,59,1174-1197；Cohen etal,Science 2011,332,1519-1523)。还有研究表明ACL与癌症的发生密切相关，脂类合成的增加为细胞生长和分裂提供必须的脂质，是癌症发生的重要标志之一，也是肿瘤发生的早期事件(Migita et al,Cancer Res.2008,68,8547-8554)。ACL作为乙酰辅酶A(脂肪酸从头合成的重要组成部分)的主要来源，抑制其活性能显著地抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡；因此，ACL作为抗癌的潜在靶点在近年被广泛研究(Granchi et al.,Eur.J.Med.Chem.2018,157,1276-1291；Zaidi et al.,Cancer Res.2012,72:3709-3714)。