[发明专利]一种氟比洛芬的制备方法

说明书

本发明涉及一种氟比洛芬的制备方法。该方法包括下述步骤：(1)2‑氟‑4‑溴联苯和金属镁在40‑65℃下反应，制得(2‑氟‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)溴化镁；(2)(2‑氟‑[1,1'‑联苯]‑4‑基)溴化镁与2‑溴丙酸乙酯在镍催化剂作用下反应，制得氟比洛芬乙酯；(3)氟比洛芬乙酯水解，制得氟比洛芬钠；(4)将氟比洛芬钠溶于水，加酸调pH，析出氟比洛芬。本发明制备方法避免使用高危试剂，所用化学试剂廉价易得；该制备方法具有操作简便、安全可控、重现性好、所得产品产率高、纯度高、安全环保、成本低、适合工业化生产等优点。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氟比洛芬的制备方法。

背景技术

氟比洛芬为1977年上市的非甾体抗炎药，临床广泛用于治疗胶原组织疾病、软组织病、轻中度疼痛等，包括用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、扭伤及劳损、痛经和手术后疼痛、牙痛等。氟比洛芬具有镇痛作用强且副作用较小，已列入美国、欧洲、日本、英国、印度、韩国、中国等多国药典。氟比洛芬酯为氟比洛芬的前体药物，用于手术后及各种癌症的镇痛等。

CN108558651A公开了氟比洛芬的制备方法，包括以下步骤：

该方法中4-溴-2-氟联苯与金属镁反应生成格氏试剂(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)溴化镁后，与2-溴丙酸乙酯在TiCl₄的催化下进行偶联反应，制备的中间体氟比洛芬乙酯经碱水解、酸化和重结晶，制得氟比洛芬。但该方法存在下述缺陷：一是TiCl₄具有强腐蚀性，对反应设备和投料设备的腐蚀性大；二是TiCl₄挥发性大，与水接触时发生激烈反应，使用过程中，接触大气时即与空气中水分反应，产生有强刺激性和腐蚀性的HCl白烟，且放出大量热量，对生产人员防护要求较高，且大量放热增加安全隐患，须强化防护，进而增加生产成本，不利于产业化生产；三是TiCl₄挥发性大，投料量控制不准确，且反应剧烈，反应的可控性差，造成制备产品的副产物多，增加了产品纯化和三废处理的难度、延长生产周期，进而增加生产成本，不利于工业化大生产。

文献1(蔡汉兴等，“2-(3-氟-4-苯基)苯丙酸合成”,《江西化工》,2006年第3期,83-86)公开了氟比洛芬的制备方法，该方法将4-溴-2-氟联苯与金属镁反应生成格氏试剂(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)溴化镁后，与2-溴丙酸乙酯在催化剂的作用下进行偶联反应，制备中间体氟比洛芬乙酯再经酸化水解，制得氟比洛芬。但该文献未公开催化剂和制得产品的纯度。

文献2(王尊元等，氟比洛芬的新法合成,《齐鲁药事》,2005年,Vol.24,No.11，687-688)公开了氟比洛芬的制备方法，该方法将4-溴-2-氟联苯与金属镁反应生成格氏试剂(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)溴化镁后，加入2-溴丙酸钠后回流进行偶联反应，制得中间体氟比洛芬钠经酸化，制得氟比洛芬。该方法存在下述缺陷：一是直接加入2-溴丙酸钠，偶联反应为非均相反应，反应收率低且副产物多；二是反应中加入大量盐，造成搅拌困难，影响反应效率、终产品质量和反应收率，制造成本高，不适宜工业化生产。

为此，本领域需要提供一种操作简便、安全可控、收率高、纯度高、绿色环保、生产成本低、易于工业化生产的氟比洛芬制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氟比洛芬乙酯的制备方法，该方法包括下述步骤：(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)溴化镁与2-溴丙酸乙酯在镍催化剂作用下反应，制得氟比洛芬乙酯。

本发明的优选技术方案中，所述的镍催化剂带有络合物或配体的任一种。