[发明专利]抗CD47抗体及其在治疗癌症中的应用

说明书

本发明涉及一种特异性结合CD47的抗体，所述抗体能够以较高的亲和力结合CD47蛋白，阻断SIRPα与肿瘤细胞表面的CD47结合，促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，发挥抗肿瘤作用，用于预防或治疗癌症，有着广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体的涉及抗CD47抗体及其在治疗多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤中的应用。

背景技术

CD47是一个分子量为50kD、广泛表达的膜表面受体，属于免疫球蛋白超家族成员。CD47具有一个V-型Ig-样胞外结构域和五次跨膜区以及短的胞内尾部；CD47可以结合多种蛋白，包括整合素、凝血栓蛋白-1(thrombospondin-1，TSP-1)，参与多种生理和病理过程，包括细胞迁移，T细胞和DC的激活以及轴突发育、细胞凋亡、增殖和炎症等。此外，CD47还可以结合信号调节蛋白α链(Signal-regulatory proteinα，SIRPα)。研究表明，在CD47-SIRPα信号通路中，CD47是一种“别吃我”(“don’t eat me”)信号，在机体正常生理状态下，可维持自身细胞的免疫耐受，而在病理状态下，CD47在多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤细胞表面上高表达，通过与吞噬细胞(巨噬细胞、树突状细胞等)上的SIRPα受体结合进而启动一系列抑制性信号，这些抑制性信号可以转导到吞噬细胞内部，最终使吞噬细胞的吞噬功能消失，不能吞噬消除恶性增殖的细胞。

近年来，在众多的免疫治疗方案中，CD47是一个非常热门的靶点。而抗CD47抗体主要是通过以下几种机制清除肿瘤：首先，抗CD47抗体能够通过阻断肿瘤细胞上的CD47与吞噬细胞上的SIRPα的结合，促进吞噬作用。第二，抗CD47抗体通过ADCC和CDC效应清除肿瘤。第三，抗CD47抗体通过直接诱导凋亡清除肿瘤。

抗CD47治疗的基础研究涵盖了急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、黑色素瘤、卵巢癌、儿童脑瘤等多种疾病，现有技术中已有一些公开的CD47抗体，如CN110872348A、CN110615841A、CN110872350A等，但对新的抗CD47抗体仍然存在很大的需求。

发明内容

基于上述发现，本发明的首要目的在于提供一种新的、亲和力较高的CD47抗体。

本发明提供以下技术方案：

一种人源化抗CD47抗体，由重链和轻链组成，重链和轻链分别包括可变区和恒定区，其中重链可变区选自SEQ ID NO:4，轻链可变区选自SEQ ID NO:8。

本发明所述CD47抗体重轻链可变区各有3个互补决定区(CDR)。所述CD47抗体的重链可变区3个CDR序列分别为SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3；轻链可变区3个CDR序列分别为SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7。

本发明所述CD47抗体的重链和轻链进一步包含恒定区，所述抗体轻链恒定区进一步包含人源κ、λ链序列。所述抗体重链恒定区进一步包含人源IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE或IgM。

在一些实施方案中，所述抗体特异性结合CD47蛋白sema结构域，抑制CD47下游信号通路激活，预防或改善癌症的发展或转移。

在一些实施方案中，所述CD47抗体能够拮抗CD47活性，其中拮抗作用导致选自下列的至少一种活性：阻断SIRPα活性，促进巨噬细胞的吞噬作用和/或抑制肿瘤细胞生长。在一些实施方案中，可以将本发明CD47抗体拮抗剂用于治疗癌症，如急慢性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤以及膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、直肠癌、前列腺癌、肾癌、多发性骨髓瘤等多种实体肿瘤细胞或肿瘤干细胞等