[发明专利]一种药物中残留试剂硫酸二甲酯的检测方法

说明书

本发明属于药物杂质分析检测领域，针对硫酸二甲酯易水解难检测问题，建立了一个准确测定药物中残留硫酸二甲酯的离子色谱检测方法。在室温下硫酸二甲酯在水中易水解为硫酸单甲酯，故通过离子色谱法检测硫酸单甲酯含量，即可达到控制硫酸二甲酯含量的目的。精密称取待测药物250mg，置50ml量瓶中，用30mmol/L氢氧化钠溶液溶解并定容至刻度，摇匀即可。将上述溶液经固相萃取小柱过滤后，直接用离子色谱测定硫酸单甲酯的含量。该方法成本低、简便快速、灵敏度高、精密度好，检测定量限可达15ng/ml。该法适用于药物中硫酸二甲酯的准确测定，同时为制定相关的药物检测质量标准提供了参考。

技术领域

本发明属于药物检测技术领域，具体涉及一种药物中残留杂质硫酸二甲酯的检测方法。

技术背景

硫酸二甲酯英文名称Dimethyl sulfate，别名硫酸甲酯，化学式C₂H₆O₄S，为无色或微黄色、略有葱头气味的油状可燃性液体，分子量126.14，相对密度1.3322(20℃/4℃)，熔点31.8℃。沸点188℃/开环。溶于乙醇和乙醚，在水中溶解度2.8g/100ml。在室温下极易水解为硫酸单甲酯和甲醇，在50℃或者碱水易迅速水解成硫酸和甲醇。遇热、明火或氧化剂可燃。

硫酸二甲酯是潜在的致癌物质和可引起染色体畸变的诱变剂，属高毒类物质，作用与芥子气相似，急性毒性类似光气，比氯气大15倍。对眼、上呼吸道有强烈刺激作用，对皮肤有强腐蚀作用。可引起结膜充血、水肿、角膜上皮脱落，气管、支气管上皮细胞部分坏死，穿破导致纵膈或皮下气肿。此外，还可损害肝、肾及心肌等。

硫酸二甲酯是重要的化工原料，常作为甲基化试剂用于有机合成领域。硫酸二甲酯在药物合成中常做为甲基化试剂，因其含有遗传毒性致癌性杂质的警示结构，人用药物注册技术要求国际协调会指南ICH M7分类为3类基因毒性杂质，可能成为引发癌症的诱因，因此，能够检测药物中残留的硫酸二甲酯对于控制临床用药的安全性具有非常重要的意义。

目前，报道的硫酸二甲酯的相关检测方法主要有气相色谱法、气质联用法、液相色谱法和液质联用法，检测领域包括空气、土壤、药物及表面活性剂等，还未见用离子色谱法对硫酸二甲酯进行检测的报道。气相色谱法和液相色谱法均需要进行衍生化反应，操作步骤繁琐。而气质和液质联用法检测的灵敏度低，无法达到药物对遗传毒性杂质的限度控制要求。

硫酸二甲酯和硫酸单甲酯的化学结构式如下：

硫酸二甲酯常温下在水中不稳定，易水解为硫酸单甲酯。用离子色谱对硫酸单甲酯进行检测，即可达到准确测定硫酸二甲酯的目的。该方法前处理简单，定量准确，灵敏度、精密度和回收率良好。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种能够准确测定药物中残留硫酸二甲酯的检测方法，检测对象为硫酸单甲酯。用氢氧化钠水溶液将硫酸二甲酯水解为硫酸单甲酯后，直接用离子色谱法进行检测。该检测方法灵敏度高，专属性良好，可以准确评价药物的质量，对临床用药安全性具有非常重要的意义。

为此，本发明公开了一种药物中硫酸二甲酯的检测方法，包括以下步骤：

1.样品前处理：精密称取待测药物250mg，置50ml量瓶中，用30mmol/L氢氧化钠溶液溶解并定容至刻度，摇匀即可。将上述溶液经固相萃取小柱过滤后，直接用离子色谱测定硫酸单甲酯的含量。其水解方程式如下：

2.离子色谱仪器条件

色谱柱：Dinex IonPac^7M AS11-HC RFIC7M 4*250mm Analytical

保护住：Dinex IonPac^7M AG11-HC RFIC7M 4*250mm Guard