[发明专利]一种系列免疫激动剂

说明书

本发明提供了一系列新型的Toll样受体7的小分子免疫激动剂，如式I所示。本发明还提供了所述免疫激动剂用于激活和扩增免疫细胞和淋巴细胞、制备免疫调节药物、免疫抗肿瘤小分子和免疫抗肿瘤大分子药物的用途。

技术领域

本发明涉及一系列新型的Toll样受体7(TLR7)的小分子免疫激动剂及其用途，属于药物化学和免疫学的交叉学科领域。

技术背景

Toll样受体7(TLR7)属于动物天然免疫系统，在防御和治疗微生物感染及肿瘤治疗中具有重要的作用^1，2。

TLR7能够被合成的化学小分子作为配体激活，同时诱导免疫细胞产生免疫细胞因子IL-6、TNF-α、IFN-γ等。代表性的TLR7小分子激动剂有Imiquimod (https://www.drugs.com/cdi/imiquimod-cream-aldara.html，FDA批准临床上用于抗病毒和癌症的治疗)，Resiquimod(R848) (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Resiquimod，用于各种天然免疫应用研究)。

TLR7激动剂的主要副作用是全身用药相关的潜在毒性，活性过强的TLR7 激动剂可能引发致命的严重细胞因子风暴，限制了它们的临床实用性。活性弱的TLR7激动剂不足以达到需要的免疫治疗效果。为了克服这个缺陷，需要开发新的TLR7激动剂，以实现正常的免疫激活和靶向的免疫激活。

本发明在发现一个嘌呤的炔基衍生物作为TLR7激动剂基础上，合成了一系列的新的TLR7激动剂，其中的一些化合物叠加了靶向作用，以达到局部免疫激活的作用，比如肿瘤局部微环境；同时具有抑制肿瘤细胞的作用，以及保护和扩增免疫细胞的作用。

发明内容

在第一方面，本发明提供了式I的免疫激动剂化合物：

其中，

R₁代表以下烷氧基、烷胺基：

L代表连接链，包括PEG链(聚乙二醇链)，烷基链，杂环链；

n代表1-20的整数(包括1)；

R₂代表各种功能性基团，如羧基(COOH)、磷酸基氨基(NH₂)、异硫氰基(NCS)、异氰基(NCO)、硫脲基、叠氮基、不饱和双键、三键等，以及靶向药或靶向药前体、蛋白、多肽、抗体及病毒、细菌、细胞；

优选地，靶向药作用的靶标蛋白至少包括如下的一种：EGFR及其激酶 (tyrosinekinase)、VEGFR及其激酶(tyrosine kinase)、HER2、BRD4，HDAC、 KRAS、BRAF、BTK、PARP、MEK、MET、NYC、TOPK、EZH2、BCMA、 PI3K、PDGFR、FLT3、TOX、PD-L1、PD-1、LAG3，TIM3、Siglec-15、TIGIT、 TROP2、OX40、CD40、CD47、CD122、CD160、CD3、CD19、CD20、MUC1、 MUC16、CDK4/6、TGF-β、HIF-1α/2α、PSGL-1、SURVIVIN、Frizzled-7、SLC4A7、 CCR4、CCR5、CXCR4、CXCR5、CCL12、CXCL1、CXCL8、CXCL0、各种病毒和细菌的亚单位蛋白等、以及这些蛋白的T、B细胞表位肽；或者，靶向药也可以是抗菌药物或者抗病毒药物及其前体，如TQB3804，AMG510，Mavorixafor， TAK-220，TAK-779，奥希替尼(Osimertinib)、依鲁替尼(Ibrutinib)、赞布替尼(Zanubrutinib)、JQ1、诺氟沙星(Norfloxacin)，SARS-CoV和SARS-CoV-2 中各种亚型和保守或变异蛋白及其表位肽、RNA聚合酶抑制剂等。