[发明专利]2,6-双(2-苯并咪唑基)吡啶在制备耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染药物中的应用

说明书

本发明公开了2,6‑双(2‑苯并咪唑基)吡啶在制备耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染药物中的应用。本发明通过圆二色光谱、荧光实时定量PCR等方法发现2,6‑双(2‑苯并咪唑基)吡啶可以和铜绿假单胞菌中MexA基因的核心序列形成G‑四链体结构，从而抑制了MexA基因的表达。通过药敏实验验证2,6‑双(2‑苯并咪唑基)吡啶可以降低耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌对美罗培南的耐药性。所述2,6‑双(2‑苯并咪唑基)吡啶使用量为5μM时，最低可以使耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌菌株的最低抑菌浓度降低为2μg/ml，达到使用美罗培南治疗的耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染的作用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体的指2,6-双(2-苯并咪唑基)吡啶在制备耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染药物中的应用。

背景技术

铜绿假单胞菌是一种常见的条件致病菌，也是我国医院内感染的常见致病菌之一，铜绿假单胞菌的感染多发于重症监护室感染，其感染者往往伴随其他复杂感染，治疗难度很大。铜绿假单胞菌对多种抗生素天然耐药，以往临床上经常使用第三、四代头孢菌素，但由于广谱抗生素的大量使用，出现了越来越多的耐β-内酰胺类抗生素的铜绿假单胞菌菌种。碳青霉烯类抗生素是目前抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素，常见的有美罗培南和亚胺培南，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。但由于此药的抗菌谱非常广，使用非常广泛，也导致了耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌菌株的不断涌现，常常导致非常严重的并发感染，为临床治疗带来了巨大的挑战。因此，解决治疗耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌感染的问题，具有十分重要的实际应用价值。

铜绿假单胞菌中的MexAB-OprM外排泵系统是铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗生素耐药最主要的外排泵系统，MexA基因是此外排泵系统中的一个关键调控基因，该系统表达的相应蛋白质会将已经进入细菌内部的碳青霉烯类药物主动运出，从而使药物在细菌内的浓度下降，导致细菌无法被有效杀灭。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对上述背景技术的不足，提供2,6-双(2-苯并咪唑基)吡啶在制备治疗耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染药物中的应用，所述2,6-双(2-苯并咪唑基)吡啶的结构式如式Ⅰ所示：

进一步，所述2,6-双(2-苯并咪唑基)吡啶使用量为5μM时，最低可以使耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌菌株的MexA基因的相对表达量降低为0.067。

进一步，所述2,6-双(2-苯并咪唑基)吡啶使用量为5μM时，最低可以使耐碳青霉烯的铜绿假单胞菌菌株的最低抑菌浓度(美罗培南)降低为2μg/mL。

进一步，2,6-双(2-苯并咪唑基)吡啶与美罗培南合用制成治疗耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染药物。

进一步，所述2,6-双(2-苯并咪唑基)吡啶制备的药品类型为注射剂、粉针剂、口服剂、口含片、喷雾剂、胶囊剂、栓剂等。

本发明使用2,6-双(2-苯并咪唑基)吡啶可以通过和MexA基因的调控因子形成G-四链体结构，影响该基因的转录，对该基因的下游产物的表达产生影响，从而抑制了MexAB-OprM外排泵系统对美罗培南的主动外排，因此该化合物与碳青霉烯类抗生素美罗培南合用时，可以降低耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌对美罗培南的最低抑菌浓度，对部分菌株达到使用常规剂量的美罗培南治疗耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染的作用。

本发明的优点在于：

1.本发明对2,6-双(2-苯并咪唑基)吡啶开发了新的医疗用途，作为治疗耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染药物会产生可观的经济效益。

2.本发明使用的2,6-双(2-苯并咪唑基)吡啶可以人工合成，合成产品纯度高，能够保证工业化生产。

3.本发明的六氮杂十六元环铜配合物性质稳定，可以作为多种剂型使用，如：注射剂、粉针剂、口服剂、口含片、喷雾剂、胶囊剂、栓剂等。

附图说明