[发明专利]一种靶向组蛋白去甲基化酶KDM5B的siRNA及用途

说明书

本发明属于生物医学领域，提供了一种靶向组蛋白去甲基化酶KDM5B的siRNA，为si‑KDM5B1、si‑KDM5B2、si‑KDM5B3、si‑KDM5B4中的任意一种。本发明还提供了上述的靶向组蛋白去甲基化酶KDM5B的siRNA在制备用于控制和治疗心肌病理性纤维化的药物中的用途。本发明提供的这组siRNA特别是应用于心肌缺血梗死、高血压及主动脉瓣狭窄等心脏疾病导致的心肌病理性纤维化及心衰的治疗。本发明的siRNA能显著抑制KDM5B的表达，且有效地抑制心肌病理性纤维化反应的发生，提高心功能以及延缓心衰进展。

技术领域

本发明属于生物医学领域，涉及一种靶向组蛋白去甲基化酶KDM5B，具体来说是一种靶向组蛋白去甲基化酶KDM5B的siRNA及用途。

背景技术

心脏病理性纤维化反应的特征是心脏在病理状态下心肌组织细胞外基质的持续积累，是大多数心脏病理状况的重要组成部分，纤维化反应强度失调会显著提高不良心脏重构及心力衰竭的发生率【Epelman S.等，Nat Rev Immunol.2015；15:117-129.Garza MA.等，World J Cardiol.2015；7:52-64.】。由于成年哺乳动物心肌细胞的再生能力可忽略不计，心肌梗死会引起持续的组织缺血缺氧，从而导致大量的心肌细胞凋亡坏死，引发持续广泛的心肌组织纤维化【Virpi T.等，Cell Tissue Res.2016；365:563-81】。其它心脏疾病也会诱导心肌病理性纤维化的发生。如高血压或主动脉瓣狭窄引起的压力超负荷也会导致广泛的心肌纤维化，致使心室舒张和收缩功能紊乱，最终导致心力衰竭【Kevin JM.等,Circulation.2018；138:513-526】。瓣膜返流性病变引起的容量超负荷也会导致心脏纤维化，其特征是心肌组织中大量非胶原基质的产生【PatrickS.等，AJR Am JRoentgenol.2006；187:W630-5】。肥厚型心肌病和病毒感染后的扩张型心肌病也常常与严重的心脏纤维化有关【Raman B.等，Eur Heart J Cardiovasc Imaging.2019；20:157-167.BacmeisterL.等，Basic Res Cardiol.2019；114:19】。此外，在人类患者和动物实验模型中，各种有毒有害的物质(例如酒精或蒽环类药物)和代谢紊乱(例如糖尿病和肥胖症)等都会引起心肌组织中进行性纤维化的改变【Boor P.等，J Cell Mol Med.2009；13:4484-91.Chang WT.等，Cardiovasc Diabetol.2016；15:113】。因此，采取新颖的策略及开发新型的药物来控制和治疗心肌病理性纤维化对于改善多种心脏疾病的治疗效果及预后具有只要价值。

心肌组织中执行纤维化这一过程主要依赖于心肌中大量存在的心肌成纤维细胞(cardiac fibroblast)【Chen W.等，BiochimBiophys Acta.2013；1833:945-953,TurnerNA.等，Fibrogenesis Tissue Repair.2013；6:5】。成纤维细胞在TGF-β等因子及其它条件的诱导下转化为成肌纤维细胞(myofibroblast)，这类细胞自身能表达具有收缩能力的微丝蛋白如α-SMA(α-smooth muscle actin)和大量合成分泌胞外基质蛋白(extracellularmatrix,ECM)，如胶原I/III(collagen I/III)和纤维连接蛋白(fibronectin)，以及表达抑制蛋白酶体功能的抑制性蛋白，从而在心肌组织中形成大量的胶原纤维沉积【Chen W.等，BiochimBiophys Acta.2013；1833:945-953.Turner NA.等，Fibrogenesis TissueRepair.2013；6:5.】。过量的胶原纤维蛋白沉积会导致过度的心肌纤维化及瘢痕形成，限制了心肌的顺应性，降低心功能，导致不良心脏重构和心衰的发生【Chen W.等，BiochimBiophys Acta.2013；1833:945-953.Turner NA.等，Fibrogenesis TissueRepair.2013；6:5.】。因此，深入阐明心肌纤维化的发生和调节机制能为开发新型的心肌纤维化控制和治疗药物提供新的方向和靶标。