[发明专利]一种喹唑啉酮衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种新颖的喹唑啉酮衍生物制备方法，该方法经过连续定位基团辅助(Chelation‑assisted)的邻位C‑H键官能化和首次报道的铑催化羰基α‑胺化过程。本发明的方法采用简单易得的试剂一步成环，可以便捷地应用于制备各种喹唑啉酮衍生物例如芳酰基化的luotonin A衍生物。

技术领域

本申请属于有机合成方法学技术领域，具体涉及一种喹唑啉酮衍生物的制备方法。

背景技术

作为多环含氮杂环化合物，异吲哚并[1,2-b]喹唑啉-10(12H)-酮骨架在药物化合物和天然产物(如luotonin A，B和E，14-氮杂喜树碱以及贝洛替康(CKD-602))中普遍存在(化学式1)。毫无疑问，四环结构的喹唑啉酮骨架的构建是获得具有上述骨架结构化合物的关键，现有技术已经报道的方法主要包括自由基多米诺环化，钯催化的2-溴-N-(2-碘苄基)-苯甲酰胺的连续氰化/N-加成/N-芳基化，钯催化的2-溴苄胺与2-溴苯胺的羰基化反应，以及CuI/L-脯氨酸催化的连续Sonogashira偶联和加氢胺化环化反应。尽管现有技术已经报道了多种合成途径，但是以容易获得的试剂为原料，开发更为简便的方法仍然是有机合成化学家们所亟待解决的技术问题。

化学式1：

最近，发明人关注到芳酰基硫叶立德作为新型卡宾前体在有机合成中的应用方面取得了很大进展。在这些报道中，有许多涉及形成铑卡宾的例子，其通过连续的C-H键功能化以获得环状产物，在其中硫叶立德充当C2合成子。此外，硫叶立德还可以在[4+1]环化反应制备一系列杂环产物的过程中用作C1合成子，其经由邻位C-H官能化，以及随后的硫叶立德亚甲基与双键(如N＝N和C＝N)的环化的反应过程。发明人课题组也报道了一种铑催化的硫叶立德和苯并异恶唑类化合物制备吲哚并吲哚酮的[4+1]环化反应(参见Org.Lett.,2019,21,17,6653-6657.)。发明人设想，在四环结构的喹唑啉酮骨架合成中，异吲哚结构单元也有可能通过类似的[4+1]环化反应，基于以2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮与硫叶立德在过渡金属螯合辅助的邻位C-H官能化来构建。尽管如此，发明人文献调查结果显示，这样的合成策略在后续的环化步骤存在巨大的挑战，因为这类铑催化的酮类化合物的分子内α-胺化过程从未被现有技术所报道(Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56,12416.；Org.Lett.,2019,21,4812.)。

发明人在本发明中，提出了一种铑催化的2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮类化合物与硫叶立德化合物经[4+1]环化反应制备喹唑啉酮衍生物的合成策略，其经过连续的定位基团辅助邻位C-H官能化和铑催化羰基α-胺化过程。

发明内容

本发明的目的在于丰富现有技术的合成策略，提供一种铑催化的2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮与硫叶立德经[4+1]环化反应制备喹唑啉酮衍生物的新方法。

根据本发明提供的一种喹唑啉酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：

向Schlenk封管反应器中，加入式1所示的2-芳基喹唑啉-4(3H)-酮类化合物、式2所示芳酰基硫叶立德类化合物、铑催化剂、银助催化剂、铜助剂和有机溶剂，随后将反应器用惰性气氛保护，置于100-140℃条件下反应6-24h，反应完全后经后处理，得到式3所示的喹唑啉酮衍生物。

反应式如下：

在上述反应式中，R表示所连接苯环上的1、2、3或4个取代基，各个R相同或不同，选自氢、卤素、-CN、C_1-20烷基、C_1-20烷氧基、C_6-20芳基中的任意一种。