[发明专利]一种造影剂成膜剂组合物、造影剂成膜脂液、造影剂及其制备方法

说明书

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种造影剂成膜剂组合物、含有该造影剂成膜剂组合物的造影剂成膜脂液，含有该造影剂成膜脂液的造影剂及其制备方法。该造影剂成膜剂组合物包括脂质、乳化剂和表面电荷修饰剂，相对于100重量份的所述脂质，所述乳化剂的含量为20‑50重量份，所述表面电荷修饰剂的含量为10‑35重量份；其中，所述脂质为羧基化的磷脂，所述表面电荷修饰剂为聚电解质。本发明的组合物和制备方法能够使得所得的造影剂的纳米液滴具有更均一的粒径、更高的稳定性和更好的可控性，并且具有更低的超声气化阈值，还能够用作光声造影剂或多模态造影剂，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种造影剂成膜剂组合物、含有该造影剂成膜剂组合物的造影剂成膜脂液，含有该造影剂成膜脂液的造影剂及其制备方法。

背景技术

最近，在超声医学成像研究领域，由壳膜包裹氟碳液体的纳米液滴作为一种新型的液气相变超声造影剂，在刺激响应超声造影成像和靶向药物递送用于治疗方面受到关注。和传统的微泡超声造影剂相比，液态的内核让纳米液滴具备更小的粒径和更高的稳定性，性能的提升带来了更多的可能，特别是为纳米液滴携带药物进入肿瘤组织，进而实现组织成像和靶向精准治疗提供了巨大的应用前景。纳米液滴是一种以磷脂、蛋白质、高分子等作为主要膜材包裹液体的液滴。常规纳米液滴制备方法和微泡类似，可以采用超声空化法、均质化法以及冷凝法进行制备。这些纳米液滴可以用于刺激响应超声造影成像和靶向药物递送用于治疗。

然而目前的纳米液滴在应用中通常存在粒径分布较宽，载体实验可控性较差，以及激活阈值太高，难以实现超声响应下的成像等问题。因此，对于纳米液滴的发展，无论是科学研究，还是应用于临床，都急需一种超声可以激活且粒径均一的纳米液滴超声造影剂。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的纳米液滴所存在的上述问题，提供一种造影剂成膜剂组合物、含有该造影剂成膜剂组合物的造影剂成膜脂液，含有该造影剂成膜脂液的造影剂及其制备方法。本发明的组合物和制备方法能够使得所得的造影剂的纳米液滴具有更均一的粒径、更高的稳定性和更好的可控性，并且本发明的造影剂不仅具有更低的超声气化阈值从而能够用作超声造影剂并且能够更好地满足临床和科学研究对液气相变超声造影剂的需求，还在优选的实施方式中具有很好的光学调控属性从而能够用作光声造影剂或多模态造影剂，具有广阔的应用前景。

本发明的发明人发现，通过将特定的脂质、乳化剂和表面电荷修饰剂以特定成分相配合，能够使得所得的造影剂成膜剂组合物在制备造影剂的过程中更好地产生乌佐效应，从而得到性质更为优异的造影剂。

由此，本发明第一方面提供了一种造影剂成膜剂组合物，该造影剂成膜剂组合物包括脂质、乳化剂和表面电荷修饰剂，相对于100重量份的所述脂质，所述乳化剂的含量为20-50重量份，所述表面电荷修饰剂的含量为10-35 重量份；其中，所述脂质为羧基化的磷脂，所述表面电荷修饰剂为聚电解质。

本发明的上述脂质、乳化剂和表面电荷修饰剂的特定选择和配比即能够实现较好的效果，为了进一步地提高造影剂的综合性能，优选地，相对于 100重量份的所述脂质，所述乳化剂的含量为25-45重量份，所述表面电荷修饰剂的含量为15-30重量份；更优选地，相对于100重量份的所述脂质，所述乳化剂的含量为30-40重量份，所述表面电荷修饰剂的含量为22-28重量份。

在本发明中所述脂质可以为各种羧基化的磷脂，优选地，所述脂质为羧基化的磷脂，该磷脂选自1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、1,2-双(二苯基膦)乙烷(DPPE)和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG) 中的一种或多种。

所述脂质中含有羧基基团即可以实现本发明的目的，优选地，所述单个脂质分子含有1-3个羧基基团，最优选含有1个羧基基团。所述脂质中羧基基团的含量通过红外光谱测定。