[发明专利]一种藜芦胺类化合物、其制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种藜芦胺类化合物、其制备方法及其应用。本发明提供了一种如式I所示的藜芦胺类化合物，可作为一系列新型AP‑1抑制剂并用于制备相应的疾病的药物。在初步活性研究中显示本发明提供的化合物具有很强的抑制肿瘤细胞增殖活性；具有制备成为新型抗肿瘤药物的潜力，具有较好的市场化前景。

技术领域

本发明涉及一种藜芦胺类化合物、其制备方法及其应用。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病，其特征是异常细胞的克隆扩增，表现为增殖失控、对正常的稳态信号无反应、对邻近组织的侵袭和转移。恶性肿瘤细胞向重要器官的转移是成功治疗肿瘤的最大障碍，也是肿瘤病人死亡的最主要原因。目前，恶性肿瘤的治疗主要通过手术、化疗和放疗等方法。尽管在手术技术和化疗方面有了显著进步，但目前的医疗手段仍然不能治愈转移性癌症，开发新的治疗方法必须充分认识肿瘤转移的分子机制。

例如三阴性乳腺癌是一种严重威胁女性健康的疾病，目前治疗手段以化疗为主，毒副作用大且患者易产生耐药性，临床迫切需要开发有效的靶向疗法。

AP-1(activator protein-1,激活蛋白1)是细胞内的一个转录激活因子。它通过调节基因的表达来应对多种刺激，包括细胞因子，生长因子，压力，细菌和病毒感染；因此AP-1控制了许多的细胞进程，包括分化，增殖和凋亡。AP-1上调含有TPA DNA应答元件(TRE；5'-TGAG/CTCA-3')的基因的转录。AP-1异二聚体通过亮氨酸拉链形成，并通过特定的保守序列与基因结合来启动基因的表达。

AP-1在肿瘤的形成和发展中占有重要地位，其通过信号转导途径将生长信号转导到细胞核，导致多种细胞中涉及生长和恶性转化基因的过度表达，已成为肿瘤治疗及预防干预的重要靶标之一。研究发现，AP-1在多种恶性肿瘤如乳腺癌、肝细胞癌、皮肤癌、结直肠癌中高表达。虽然AP-1在多种癌症发生及发展过程中高表达，但是目前还没有以转录因子AP-1或其特定的DNA结合序列为靶点的抗肿瘤药物成功上市。

针对DNA短小核苷酸序列的药物设计是最有效也最具挑战性的设计策略，开发以DNA为靶点的AP-1抑制剂既可以推动癌症新靶点的研究，又可以进一步探索以DNA短小核苷酸序列为靶点的药物设计。

一系列体外实验表明，藜芦胺作用于AP-1的下游信号传导，但不干扰EGF诱导的胞质MAPK信号传导级联或其他与AP-1活化有关的激酶，表明基因调节仅发生在由AP-1控制的基因的子集上。动物试验表明，藜芦胺可抑制小鼠体内紫外线诱导的AP-1报告基因的激活，表明藜芦胺可以有效地预防太阳紫外线诱导的皮肤癌的发生，从而明确藜芦胺作为抗肿瘤候选药物的潜在价值

发明内容

本发明所要解决的问题为现有藜芦胺类化合物结构较为单一，为此，本发明提供了一种藜芦胺类化合物、其制备方法及其应用。本发明的藜芦胺类化合物对AP-1信号通路有抑制作用。

本发明提供了一种如式I所示的藜芦胺类化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

为或表示或者其混合物；

X为-CO-、或(b端表示与如上所示的式I中的左侧碳相连)

R¹为氢、C₁～C₆烷基或-CO-R³；

R²为羟基、胺基、-O-R⁴、NH-COR⁵或-NH-CS-NH₂；

R⁴为氢或C₁～C₆烷基；

R⁵为胺基或-O-R⁷；