[发明专利]一种具有活性氧响应性的树状大分子及其制法和用途

说明书

本发明提供了一种用于药物传输的聚合物纳米载体，具有活性氧(ROS)和谷胱甘肽(GSH)响应性的树状大分子载体，其制备方法和生物应用。其特征在于：包含1，2‑双(2‑氨基乙氧基)乙烷作为树状大分子的核心分子，含寡聚(乙二醇)(OEG/PEG)的分子来构建树状大分子并提供热敏性和亲水性支架，且疏水性臂中含有ROS响应性(过氧草酸酯)嵌段共聚物片段的树状大分子。

技术领域

本发明涉及一种具有活性氧(ROS)响应性的树状大分子及其制法和用途，属于聚合物纳米药物载体领域。

背景技术

利用纳米载体负载小分子化疗药物、蛋白和基因有助于降低这些药物的毒副作用，在肿瘤治疗中发挥着重要作用。纳米药物载体在肿瘤中的分布直接影响其负载药物的治疗效果。然而，肿瘤独特的生理病理学特点导致载体在肿瘤中无法深入渗透，阻碍其均匀分布。

此外，纳米药物被肿瘤细胞摄入后，药物释放不充分，也大大限制了癌症治疗的效果。实际上，在肿瘤细胞中可能同时存在不同的刺激，不同的刺激也可能存在于肿瘤的不同区域。一个癌细胞在不同的发展阶段可能有不同的刺激水平。为了提高药物的生物利用度，多响应的载体的设计变得合理而必要。尽管各种刺激响应嵌段共聚物的长足的发展，挑战依然存在。首先，一个理想的可控释放应能够快速释放但不爆释。在大多数报道的共聚物体系中，刺激敏感的单元位于交联单元，或侧链上，而在主链上的数量有限。因此，在环境刺激下，该载药系统的组件结构，不能被完全摧毁，导致一个缓慢但不完整的药物释放。同时，高的载药量(DLC)和高的药物负载效率(DLE)也通常是必要的。因此，在作刺激敏感的链段设计时如能提供额外的与药物发生相互作用的基团，将大大提高载体DLC和DLE的水平。

活性氧(ROS)是一种具有肿瘤异质性灵敏度的内部刺激，由轻度氧化的肿瘤细胞外空间和氧化性增加的细胞内空间之间的活性氧差异造成。ROS是高活性离子和自由基，在调节蛋白质的功能、多种激素的产生、调节细胞信号、调解炎症和消除病原体等诸多生理功能方面起着至关重要的作用。ROS水平的增加会触发细胞DNA变异的风险，这与很多癌细胞的增殖密切相关。目前研究较多的ROS响应性载体系统主要集中在聚合物纳米粒子、水凝胶、无机纳米粒子，与可活化前药等方面。

聚合物纳米颗粒，已被公认为成像和治疗药物输运的有效载体。通过控制嵌段共聚物链段的亲水亲油平衡和溶液状态下的自组装，我们可以方便地调控胶粒的形态、大小和表面电荷等理化性质，从而影响其在体内的分布。虽然几类刺激响应如pH、温度、光照等因素的响应，酶或生物还原环境响应等已经在聚合物纳米载体应用中得到广泛的探讨，但将ROS响应单元整合到聚合物纳米平台中获得可调控的药物释放，直到最近才获得关注，因为越来越多的证据表明，许多致病过程与ROS有牵连。ROS响应的药物递送系统的开发成功与否，主要取决于选择有效的ROS敏感材料。不同的ROS响应链接在触发药物释放时一般是通过载体中ROS响应链接的降解或溶解性转换机理(疏水到亲水的转变)来实现的。迄今已发展的ROS响应聚合物胶粒系统，根据纳入聚合物纳米粒子的ROS响应单元的类型来划分，主要有：有机金属硫族(硒或碲)和有机金属硼基连接，芳基硼酸酯，含硫链接，如硫醚，酮缩硫醇；芳基草酸盐，二茂铁等。链接的类型，灵敏度和其在载体系统中的位置，极大地影响药物释放的动力学。

已充分表明，纳米材料的肿瘤渗透能力随着粒径的减小而增加。因此，低的纳米尺寸树枝状聚合物有可能赋予载体良好的肿瘤组织穿透能力。此外，树枝状聚合物具有许多优良的特性，如单分散和高度支化的结构，球形，内部空腔的存在，和丰富的外围基团，使树枝状聚合物成为非常有前途的纳米载体。含寡聚(乙二醇)(OEG)/PEG分子可以用来构筑树状大分子并提供温敏性和亲水性的骨架，促进树枝状大分子在生物医学中的应用。